Otwarta próba EPI-743 dla dorosłych z zespołem Tourette'a

Zespół Tourette'a (TS) jest zaburzeniem neuropsychiatrycznym występującym w dzieciństwie, charakteryzującym się licznymi tikami ruchowymi i głosowymi, które trwają co najmniej rok. Obecnie istnieje kilka skutecznych metod leczenia farmakologicznego tików dziecięcych, w tym leki będące agonistami alfa-2 (guanfacyna i klonidyna) oraz leki neuroleptyczne (przeciwpsychotyczne). Leki te mają jednak znaczące skutki uboczne i są tylko częściowo skuteczne w leczeniu tików.

EPI-743 jest wchłanianą doustnie małą cząsteczką, która łatwo przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Działa poprzez ukierunkowanie na enzym oksydoreduktazy chinonowej NADPH 1 (NQO1). Jego mechanizm działania polega na synchronizacji wytwarzania energii w mitochondriach z potrzebą przeciwdziałania komórkowemu stresowi redoks. EPI-743 otrzymał niedawno status leku sierocego od Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA). FDA zezwoliła programowi rozszerzonego dostępu na dostarczanie EPI-743 ciężko chorym pacjentom, u których zdiagnozowano dziedziczne choroby łańcucha oddechowego mitochondriów.

Uzasadnienie zastosowania tego środka jest pośrednie. W ciągu ostatnich 10 lat defekty mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) wiązano z wieloma różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi i nerwowo-mięśniowymi. Jednym z objawów neurologicznych, który zdecydowanie został powiązany z OXPHOS, jest dystonia zaburzeń ruchowych. Specyficzna mutacja zmiany sensu w genie kompleksu mtDNA I (dehydrogenaza NADH), MTND6, została powiązana z dystonią odziedziczoną po matce wraz z fenotypem towarzyszącym, dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego Lebera. Ponadto inne choroby mitochondrialne są również związane z zaburzeniami ruchu, w tym ataksja Friedreicha (ataksja) i choroba Leigha (utrata kontroli nad głową i innych zdolności motorycznych). EPI-743 okazał się skuteczny w leczeniu dzieci i dorosłych z tymi chorobami. Z biegiem czasu u wielu pacjentów z ZT rozwijają się złożone tiki ruchowe, które są nagłymi, bardziej celowymi, stereotypowymi ruchami o różnym czasie trwania. Przykłady są niezliczone i obejmują gesty i ruchy twarzy, takie jak zaczesywanie włosów do tyłu, być może w połączeniu z szarpnięciem głową i wzruszaniem ramionami. Widoczne są również wirujące, zginające się i skręcające ruchy głowy lub tułowia. Te powolne ruchy skręcające są zwykle określane jako tiki dystoniczne.

Druga linia dowodów dotyczy potencjalnej wartości terapeutycznej N-acetylocysteiny (NAC) w leczeniu stanów neuropsychiatrycznych ściśle związanych z ZT, w tym trichotillomanii (TTM) i zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych [OCD]. Ostatnie podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania NAC dostarczyły dowodów na skuteczność w zmniejszaniu objawów trichotillomanii (TTM) u dorosłych [49]. Wielkość efektu w tym 12-tygodniowym badaniu była uderzająco duża (d = 1,3). Trichotillomania, podobnie jak ZT, jest uważana za zaburzenie ze spektrum obsesyjno-kompulsyjnego. Osoby z doświadczeniem TTM odczuwają impulsy przed wyrywaniem sobie włosów, podobnie jak impulsy w TS. Opisy przypadków sugerują również potencjalną skuteczność NAC w leczeniu OCD. Przypuszcza się, że NAC ma dwa możliwe mechanizmy działania. NAC jest przekształcany w cystynę, substrat dla antyportera glutaminianu/cystyny ​​znajdującego się na komórkach glejowych. Wychwyt cystyny ​​przez glej powoduje uwolnienie glutaminianu do przestrzeni pozasynaptycznej, gdzie stymuluje on hamujące metabotropowe receptory glutaminianu na zakończeniach nerwów glutaminergicznych i tym samym zmniejsza synaptyczne uwalnianie glutaminianu. NAC jest także prekursorem glutationu, głównego przeciwutleniacza w mózgu. Przypuszcza się, że poprzez ten mechanizm NAC poprawia działanie OXPHOS. Jednym z efektów działania EPI-743 na NQO1 jest przywrócenie komórkowych zapasów glutationu.

Trzecią linią dowodów pośrednich jest to, że w badaniach pośmiertnych mózgu dwie klasy interneuronów, których liczba jest zmniejszona w zwojach podstawy, to komórki zużywające „wysokoenergetyczne”, tj. Biorąc pod uwagę wysokie zapotrzebowanie na energię związane z tymi ogniwami, być może ich utrata jest częściowo spowodowana defektami OXPHOS.

Czwartą linią dowodów pośrednich jest to, że kiedy EPI-743 jest skuteczny w leczeniu choroby mitochondrialnej, obszary mózgu o bardzo niskim wychwycie HMPAO wykazują wyraźny wzrost wychwytu. W przypadku TS (50 przypadków i 20 kontroli) stwierdzono zmniejszenie wychwytu HMPAO w lewym jądrze ogoniastym, przednim zakręcie obręczy i lewej grzbietowo-bocznej korze przedczołowej. Nasilenie tików było związane z hipoperfuzją lewego jądra ogoniastego i zakrętu obręczy oraz lewego przyśrodkowego obszaru skroniowego.