Teste aberto do EPI-743 para adultos com síndrome de Tourette

A síndrome de Tourette (ST) é um distúrbio neuropsiquiátrico de início na infância caracterizado por múltiplos tiques motores e vocais que duram pelo menos um ano. Atualmente, existem vários tratamentos farmacológicos eficazes para tiques infantis, incluindo medicamentos agonistas alfa-2 (guanfacina e clonidina) e medicamentos neurolépticos (antipsicóticos). Esses medicamentos, no entanto, têm efeitos colaterais significativos e são apenas parcialmente eficazes no tratamento de tiques.

O EPI-743 é uma pequena molécula absorvida por via oral que atravessa prontamente o sistema nervoso central. Funciona visando uma enzima NADPH quinona oxidorredutase 1 (NQO1). Seu modo de ação é sincronizar a geração de energia nas mitocôndrias com a necessidade de combater o estresse redox celular. O EPI-743 recebeu recentemente o status de medicamento órfão da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. A FDA permitiu um programa de acesso expandido para fornecer EPI-743 para pacientes gravemente enfermos diagnosticados com doenças hereditárias da cadeia respiratória das mitocôndrias.

A justificativa para o uso desse agente é indireta. Nos últimos 10 anos, defeitos na fosforilação oxidativa mitocondrial (OXPHOS) foram implicados em uma ampla variedade de doenças neurodegenerativas e neuromusculares. Um sintoma neurológico que foi definitivamente associado ao OXPHOS é a distonia do distúrbio do movimento. Uma mutação missense específica no gene do complexo mtDNA I (NADH desidrogenase), MTND6, foi associada à distonia herdada da mãe, juntamente com o fenótipo companheiro, a neuropatia óptica hereditária de Leber. Além disso, outras doenças mitocondriais também estão associadas a distúrbios do movimento, incluindo ataxia de Friedreich (ataxia) e doença de Leigh (perda do controle da cabeça e outras habilidades motoras). O EPI-743 tem sido eficaz no tratamento de crianças e adultos com essas doenças. Com o tempo, muitos pacientes com ST desenvolvem tiques motores complexos, que são movimentos estereotipados súbitos, de aparência mais proposital, de duração variável. Os exemplos são inúmeros e incluem gestos e movimentos faciais, como escovar o cabelo para trás, possivelmente em combinação com movimento de cabeça e encolher os ombros. Movimentos de rotação, flexão e torção da cabeça ou tronco também são observados. Esses movimentos lentos de torção são geralmente chamados de tiques distônicos.

Uma segunda linha de evidência diz respeito ao potencial valor terapêutico da N-acetilcisteína (NAC) no tratamento de condições neuropsiquiátricas intimamente relacionadas à ST, incluindo Tricotilomania (TTM) e Transtorno Obsessivo-compulsivo [TOC]. Recentes estudos duplo-cegos, controlados por placebo de NAC forneceram evidências de eficácia na redução dos sintomas de tricotilomania (TTM) em adultos [49]. O tamanho do efeito neste estudo de 12 semanas foi surpreendentemente grande (d = 1,3). A tricotilomania, assim como a ST, é considerada um transtorno do espectro obsessivo-compulsivo. Indivíduos com TTM experimentam impulsos antes de puxar o cabelo, semelhantes aos impulsos em TS. Relatos de casos também sugeriram a eficácia potencial do NAC no tratamento do TOC. NAC é hipotetizado por ter dois possíveis mecanismos de ação. A NAC é convertida em cistina, um substrato para o antiportador glutamato/cistina localizado nas células gliais. A captação de cistina pela glia causa a liberação de glutamato no espaço extra-sináptico, onde estimula os receptores metabotrópicos inibitórios de glutamato nos terminais nervosos glutamatérgicos e, assim, reduz a liberação sináptica de glutamato. NAC também é um precursor da glutationa, o principal antioxidante no cérebro. Por meio desse mecanismo, acredita-se que o NAC melhore o OXPHOS. Um efeito da atividade do EPI-743 no NQO1 é a restauração dos estoques celulares de glutationa.

Uma terceira linha de evidência indireta é que em estudos pós-morte do cérebro, as duas classes de interneurônios que são reduzidos em número nos gânglios da base são células consumidoras de "alta energia", isto é, interneurônios gabaérgicos de pico rápido e interneurônios colinérgicos tonicamente ativos. Dada a alta demanda de energia associada a essas células, talvez sua perda seja parcialmente devida a defeitos no OXPHOS.

Uma quarta linha de evidência indireta é que quando o EPI-743 é eficaz no tratamento de doenças mitocondriais, as regiões do cérebro com captação muito baixa de HMPAO mostram um aumento acentuado na captação. No caso de TS (50 casos e 20 controles), a captação de HMPAO foi reduzida no caudado esquerdo, no córtex cingulado anterior e no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo. A gravidade dos tiques foi relacionada à hipoperfusão do caudado e do cíngulo esquerdos e de uma região temporal medial esquerda.