Åben prøveversion af EPI-743 for voksne med Tourettes syndrom

Tourettes syndrom (TS) er en neuropsykiatrisk lidelse i barndommen karakteriseret ved multiple motoriske og vokale tics, der varer i mindst et år. I øjeblikket findes der adskillige effektive farmakologiske behandlinger for tics i barndommen, herunder alfa-2-agonistmedicin (guanfacin og clonidin) og neuroleptika (antipsykotiske) medicin. Disse medikamenter har dog betydelige bivirkninger og er kun delvist effektive til behandling af tics.

EPI-743 er et oralt absorberet lille molekyle, der let krydser ind i centralnervesystemet. Det virker ved at målrette et enzym NADPH quinonoxidoreduktase 1 (NQO1). Dens virkemåde er at synkronisere energigenerering i mitokondrier med behovet for at modvirke cellulær redox-stress. EPI-743 har for nylig modtaget status som orphan drug fra U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA har tilladt et udvidet adgangsprogram til at give EPI-743 til alvorligt syge patienter diagnosticeret med arvelige respiratoriske kædesygdomme i mitokondrierne.

Begrundelsen for brugen af ​​dette middel er indirekte. I løbet af de sidste 10 år har defekter i mitokondriel oxidativ phosphorylering (OXPHOS) været impliceret i en lang række neurodegenerative og neuromuskulære sygdomme. Et neurologisk symptom, der helt sikkert har været forbundet med OXPHOS, er bevægelsesforstyrrelsen dystoni. En specifik missense-mutation i mtDNA-kompleks I (NADH-dehydrogenase)-genet, MTND6, er blevet forbundet med maternalt arvelig dystoni sammen med den ledsagende fænotype, Lebers arvelige optiske neuropati. Derudover er andre mitokondrielle sygdomme også forbundet med bevægelsesforstyrrelser, herunder Friedreichs ataksi (ataksi) og Leighs sygdom (tab af hovedkontrol og andre motoriske færdigheder). EPI-743 har været effektiv til behandling af børn og voksne med disse sygdomme. Over tid udvikler mange TS-patienter komplekse motoriske tics, som er pludselige, mere målrettede stereotype bevægelser af variabel varighed. Eksempler er utallige og omfatter ansigtsbevægelser og ansigtsbevægelser såsom at børste håret tilbage, eventuelt i kombination med hovedryk og kropstræk. Gyrerende, bøjede og vridende bevægelser af hovedet eller torsoen ses også. Disse langsomme vridende bevægelser omtales normalt som dystoniske tics.

En anden evidenslinje vedrører den potentielle terapeutiske værdi N-acetyl-cystein (NAC) i behandlingen af ​​neuropsykiatriske tilstande, der er tæt forbundet med TS, herunder trikotillomani (TTM) og obsessiv-kompulsiv lidelse [OCD]. Nylige dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser af NAC har givet bevis på effektivitet til at reducere symptomerne på trikotillomani (TTM) hos voksne [49]. Effektstørrelsen i denne 12-ugers undersøgelse var slående stor (d = 1,3). Trikotillomani, ligesom TS, anses for at være en obsessiv-kompulsiv spektrum lidelse. Personer med TTM-erfaring trang før hårtrækning, svarende til trangene i TS. Caserapporter har også foreslået den potentielle effekt af NAC til behandling af OCD. NAC antages at have to mulige virkningsmekanismer. NAC omdannes til cystin, et substrat for glutamat/cystin-antiporteren placeret på gliaceller. Glias optagelse af cystin forårsager frigivelse af glutamat i det ekstrasynaptiske rum, hvor det stimulerer hæmmende metabotropiske glutamatreceptorer på glutamaterge nerveterminaler og derved reducerer den synaptiske frigivelse af glutamat. NAC er også en forløber for glutathion, den vigtigste antioxidant i hjernen. Gennem denne mekanisme antages NAC at forbedre OXPHOS. En effekt af EPI-743's aktivitet på NQO1 er genoprettelse af cellulære glutathiondepoter.

En tredje linje af indirekte bevis er, at i postmortem hjerneundersøgelser er de to klasser af interneuroner, der er reduceret i antal i de basale ganglier, "højenergi"-forbrugende celler, dvs. GABAerge, hurtigt spikede interneroner og kolinerge tonisk aktive interneuroner. I betragtning af det høje energibehov forbundet med disse celler skyldes deres tab måske delvist defekter i OXPHOS.

En fjerde linje af indirekte bevis er, at når EPI-743 er effektiv til behandling af mitochrondriel sygdom, viser hjerneregioner med meget lav HMPAO-optagelse en markant stigning i optagelsen. I tilfælde af TS (50 tilfælde og 20 kontroller) blev HMPAO-optagelsen fundet at være reduceret i venstre caudatus, anterior cingulate cortex og venstre dorsolaterale præfrontale cortex. Sværhedsgraden af ​​tics var relateret til hypoperfusion af venstre caudatum og cingulate og en venstre medial temporal region.