Essai ouvert de l'EPI-743 pour les adultes atteints du syndrome de Tourette

Le syndrome de Tourette (TS) est un trouble neuropsychiatrique qui apparaît dans l'enfance et qui se caractérise par de multiples tics moteurs et vocaux qui durent au moins un an. Actuellement, il existe plusieurs traitements pharmacologiques efficaces pour les tics de l'enfant, notamment les médicaments agonistes alpha-2 (guanfacine et clonidine) et les médicaments neuroleptiques (antipsychotiques). Ces médicaments ont cependant des effets secondaires importants et ne sont que partiellement efficaces dans le traitement des tics.

L'EPI-743 est une petite molécule absorbée par voie orale qui passe facilement dans le système nerveux central. Il agit en ciblant une enzyme NADPH quinone oxydoréductase 1 (NQO1). Son mode d'action est de synchroniser la génération d'énergie dans les mitochondries avec le besoin de contrer le stress redox cellulaire. L'EPI-743 a récemment reçu le statut de médicament orphelin de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. La FDA a autorisé un programme d'accès étendu à fournir l'EPI-743 aux patients gravement malades diagnostiqués avec des maladies héréditaires de la chaîne respiratoire des mitochondries.

La justification de l'utilisation de cet agent est indirecte. Au cours des 10 dernières années, des défauts de phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) ont été impliqués dans une grande variété de maladies neurodégénératives et neuromusculaires. Un symptôme neurologique qui a été définitivement associé à OXPHOS est la dystonie du trouble du mouvement. Une mutation faux-sens spécifique dans le gène ADNmt complexe I (NADH déshydrogénase), MTND6, a été liée à la dystonie héréditaire maternelle avec le phénotype compagnon, la neuropathie optique héréditaire de Leber. De plus, d'autres maladies mitochondriales sont également associées à des troubles du mouvement, notamment l'ataxie de Friedreich (ataxie) et la maladie de Leigh (perte du contrôle de la tête et d'autres capacités motrices). EPI-743 a été efficace dans le traitement des enfants et des adultes atteints de ces maladies. Au fil du temps, de nombreux patients atteints de ST développent des tics moteurs complexes, qui sont des mouvements stéréotypés soudains, d'apparence plus délibérée, de durée variable. Les exemples sont innombrables et comprennent des gestes et des mouvements faciaux tels que se brosser les cheveux en arrière, éventuellement en combinaison avec un mouvement de tête et des haussements d'épaules. Des mouvements de rotation, de flexion et de torsion de la tête ou du torse sont également observés. Ces mouvements de torsion lents sont généralement appelés tics dystoniques.

Une deuxième ligne de preuves concerne la valeur thérapeutique potentielle de la N-acétyl-cystéine (NAC) dans le traitement des affections neuropsychiatriques étroitement liées au SGT, notamment la trichotillomanie (TTM) et le trouble obsessionnel-compulsif [TOC]. Des études récentes en double aveugle et contrôlées par placebo sur la NAC ont fourni des preuves de son efficacité dans la réduction des symptômes de la trichotillomanie (TTM) chez l'adulte [49]. La taille de l'effet dans cette étude de 12 semaines était étonnamment grande (d = 1,3). La trichotillomanie, comme le TS, est considérée comme un trouble du spectre obsessionnel-compulsif. Les personnes ayant une expérience TTM ont des envies avant de tirer les cheveux, similaires aux envies de TS. Des rapports de cas ont également suggéré l'efficacité potentielle de la NAC dans le traitement du TOC. NAC est supposé avoir deux mécanismes d'action possibles. Le NAC est converti en cystine, un substrat pour l'antiporteur glutamate/cystine situé sur les cellules gliales. L'absorption de cystine par la glie provoque la libération de glutamate dans l'espace extrasynaptique, où elle stimule les récepteurs métabotropiques inhibiteurs du glutamate sur les terminaisons nerveuses glutamatergiques et réduit ainsi la libération synaptique de glutamate. La NAC est également un précurseur du glutathion, le principal antioxydant du cerveau. Grâce à ce mécanisme, NAC est supposé améliorer OXPHOS. Un effet de l'activité de l'EPI-743 sur NQO1 est la restauration des réserves de glutathion cellulaire.

Une troisième ligne de preuves indirectes est que dans les études post-mortem sur le cerveau, les deux classes d'interneurones dont le nombre est réduit dans les ganglions de la base sont des cellules consommatrices de "haute énergie", c'est-à-dire les interneurones GABAergiques à pics rapides et les interneurones cholinergiques toniquement actifs. Compte tenu de la forte demande énergétique associée à ces cellules, leur perte est peut-être due en partie à des défauts d'OXPHOS.

Une quatrième ligne de preuves indirectes est que lorsque l'EPI-743 est efficace dans le traitement de la maladie mitochondriale, les régions du cerveau avec une très faible absorption de HMPAO montrent une augmentation marquée de l'absorption. Dans le cas du TS (50 cas et 20 témoins), l'absorption de l'HMPAO s'est avérée réduite dans le cortex caudé gauche, le cortex cingulaire antérieur et le cortex préfrontal dorsolatéral gauche. La sévérité des tics était liée à une hypoperfusion du caudé et du cingulaire gauches et d'une région temporale médiale gauche.