Prova aperta di EPI-743 per adulti con sindrome di Tourette

La sindrome di Tourette (TS) è un disturbo neuropsichiatrico ad esordio infantile caratterizzato da molteplici tic motori e vocali che durano per almeno un anno. Attualmente esistono diversi trattamenti farmacologici efficaci per i tic infantili, inclusi i farmaci agonisti alfa-2 (guanfacina e clonidina) e i farmaci neurolettici (antipsicotici). Questi farmaci, tuttavia, hanno effetti collaterali significativi e sono solo parzialmente efficaci nel trattamento dei tic.

L'EPI-743 è una piccola molecola assorbita per via orale che attraversa facilmente il sistema nervoso centrale. Funziona prendendo di mira un enzima NADPH chinone ossidoreduttasi 1 (NQO1). La sua modalità di azione è quella di sincronizzare la generazione di energia nei mitocondri con la necessità di contrastare lo stress redox cellulare. L'EPI-743 ha recentemente ricevuto lo status di farmaco orfano dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. La FDA ha consentito un programma di accesso allargato per fornire EPI-743 a pazienti gravemente malati con diagnosi di malattie ereditarie della catena respiratoria dei mitocondri.

La logica per l'uso di questo agente è indiretta. Negli ultimi 10 anni, i difetti nella fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS) sono stati implicati in un'ampia varietà di malattie neurodegenerative e neuromuscolari. Un sintomo neurologico che è stato sicuramente associato a OXPHOS è la distonia del disturbo del movimento. Una specifica mutazione missenso nel gene del complesso mtDNA I (NADH deidrogenasi), MTND6, è stata collegata alla distonia ereditata dalla madre insieme al fenotipo associato, la neuropatia ottica ereditaria di Leber. Inoltre, anche altre malattie mitocondriali sono associate a disturbi del movimento, tra cui l'atassia di Friedreich (atassia) e la malattia di Leigh (perdita del controllo della testa e di altre capacità motorie). L'EPI-743 è stato efficace nel trattamento di bambini e adulti con queste malattie. Nel corso del tempo, molti pazienti con TS sviluppano tic motori complessi, che sono movimenti improvvisi, apparentemente più intenzionali, stereotipati di durata variabile. Gli esempi sono una miriade e includono gesti e movimenti facciali come spazzolare i capelli all'indietro, possibilmente in combinazione con movimenti della testa e scrollate di spalle. Si vedono anche movimenti di rotazione, flessione e torsione della testa o del busto. Questi lenti movimenti di torsione sono generalmente indicati come tic distonici.

Una seconda linea di evidenza riguarda il potenziale valore terapeutico della N-acetil-cisteina (NAC) nel trattamento di condizioni neuropsichiatriche strettamente correlate alla TS, tra cui la tricotillomania (TTM) e il disturbo ossessivo-compulsivo [DOC]. Recenti studi in doppio cieco, controllati con placebo sulla NAC hanno fornito prove di efficacia nel ridurre i sintomi della tricotillomania (TTM) negli adulti [49]. La dimensione dell'effetto in questo studio di 12 settimane è stata sorprendentemente ampia (d = 1,3). La tricotillomania, come la ST, è considerata un disturbo dello spettro ossessivo-compulsivo. Gli individui con TTM sperimentano impulsi prima di strapparsi i capelli, simili agli impulsi nella TS. Case report hanno anche suggerito la potenziale efficacia della NAC nel trattamento del disturbo ossessivo compulsivo. Si ipotizza che NAC abbia due possibili meccanismi di azione. NAC viene convertito in cistina, un substrato per l'antiportatore di glutammato/cistina situato sulle cellule gliali. L'assorbimento della cistina da parte della glia provoca il rilascio di glutammato nello spazio extrasinaptico, dove stimola i recettori metabotropici inibitori del glutammato sulle terminazioni nervose glutamatergiche e quindi riduce il rilascio sinaptico del glutammato. NAC è anche un precursore del glutatione, il principale antiossidante nel cervello. Attraverso questo meccanismo si ipotizza che NAC migliori OXPHOS. Un effetto dell'attività di EPI-743 su NQO1 è il ripristino delle riserve di glutatione cellulare.

Una terza linea di evidenza indiretta è che negli studi post-mortem sul cervello, le due classi di interneuroni che sono ridotte di numero nei gangli della base sono cellule che consumano "alta energia", cioè GABAergici, interneroni con picchi rapidi e interneuroni colinergici tonicamente attivi. Data l'elevata richiesta di energia associata a queste celle, forse la loro perdita è in parte dovuta a difetti di OXPHOS.

Una quarta linea di evidenza indiretta è che quando l'EPI-743 è efficace nel trattamento della malattia mitocondriale, le regioni del cervello con un assorbimento di HMPAO molto basso mostrano un marcato aumento dell'assorbimento. Nel caso di TS (50 casi e 20 controlli) l'assorbimento di HMPAO è risultato ridotto nel caudato sinistro, nella corteccia cingolata anteriore e nella corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra. La gravità dei tic era correlata all'ipoperfusione del caudato sinistro e del cingolo e alla regione temporale mediale sinistra.