Prueba abierta de EPI-743 para adultos con síndrome de Tourette

El síndrome de Tourette (TS) es un trastorno neuropsiquiátrico de inicio en la infancia caracterizado por múltiples tics motores y vocales que duran al menos un año. Actualmente, existen varios tratamientos farmacológicos efectivos para los tics infantiles que incluyen medicamentos agonistas alfa-2 (guanfacina y clonidina) y medicamentos neurolépticos (antipsicóticos). Estos medicamentos, sin embargo, tienen efectos secundarios significativos y solo son parcialmente efectivos en el tratamiento de los tics.

EPI-743 es una molécula pequeña absorbida por vía oral que pasa fácilmente al sistema nervioso central. Funciona dirigiéndose a una enzima NADPH quinona oxidorreductasa 1 (NQO1). Su modo de acción es sincronizar la generación de energía en las mitocondrias con la necesidad de contrarrestar el estrés redox celular. EPI-743 recibió recientemente el estatus de medicamento huérfano de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). La FDA ha permitido un programa de acceso ampliado para proporcionar EPI-743 a pacientes gravemente enfermos diagnosticados con enfermedades hereditarias de la cadena respiratoria de las mitocondrias.

La justificación para el uso de este agente es indirecta. Durante los últimos 10 años, los defectos en la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) se han implicado en una amplia variedad de enfermedades neurodegenerativas y neuromusculares. Un síntoma neurológico que definitivamente se ha asociado con OXPHOS es el trastorno del movimiento distonía. Una mutación sin sentido específica en el gen del complejo I del mtDNA (NADH deshidrogenasa), MTND6, se ha relacionado con la distonía hereditaria materna junto con el fenotipo acompañante, la neuropatía óptica hereditaria de Leber. Además, otras enfermedades mitocondriales también están asociadas con trastornos del movimiento, como la ataxia de Friedreich (ataxia) y la enfermedad de Leigh (pérdida del control de la cabeza y otras habilidades motoras). EPI-743 ha sido eficaz en el tratamiento de niños y adultos con estas enfermedades. Con el tiempo, muchos pacientes con ST desarrollan tics motores complejos, que son movimientos estereotipados repentinos, de apariencia más intencionada, de duración variable. Los ejemplos son innumerables e incluyen gestos y movimientos faciales como cepillarse el cabello hacia atrás, posiblemente en combinación con sacudidas de cabeza y encogimientos de hombros. También se observan movimientos giratorios, de flexión y de torsión de la cabeza o el torso. Estos movimientos de torsión lentos generalmente se conocen como tics distónicos.

Una segunda línea de evidencia se refiere al valor terapéutico potencial de la N-acetil-cisteína (NAC) en el tratamiento de afecciones neuropsiquiátricas estrechamente relacionadas con el ST, como la tricotilomanía (TTM) y el trastorno obsesivo-compulsivo [TOC]. Recientes estudios doble ciego controlados con placebo de NAC han proporcionado evidencia de eficacia en la reducción de los síntomas de la tricotilomanía (TTM) en adultos [49]. El tamaño del efecto en este estudio de 12 semanas fue sorprendentemente grande (d = 1,3). La tricotilomanía, como el ST, se considera un trastorno del espectro obsesivo-compulsivo. Las personas con TTM experimentan impulsos antes de arrancarse el cabello, similares a los impulsos en TS. Los informes de casos también han sugerido la eficacia potencial de la NAC en el tratamiento del TOC. Se supone que la NAC tiene dos posibles mecanismos de acción. La NAC se convierte en cistina, un sustrato para el antiportador glutamato/cistina ubicado en las células gliales. La captación de cistina por la glía provoca la liberación de glutamato en el espacio extrasináptico, donde estimula los receptores de glutamato metabotrópicos inhibidores en las terminaciones nerviosas glutamatérgicas y, por lo tanto, reduce la liberación sináptica de glutamato. La NAC también es un precursor del glutatión, el principal antioxidante del cerebro. A través de este mecanismo, se plantea la hipótesis de que NAC mejora OXPHOS. Un efecto de la actividad de EPI-743 en NQO1 es la restauración de las reservas de glutatión celular.

Una tercera línea de evidencia indirecta es que en estudios cerebrales post mórtem, las dos clases de interneuronas que se reducen en número en los ganglios basales son células que consumen "alta energía", es decir, interneuronas GABAérgicas, de pico rápido e interneuronas colinérgicas tónicamente activas. Dada la alta demanda de energía asociada con estas celdas, quizás su pérdida se deba en parte a defectos en OXPHOS.

Una cuarta línea de evidencia indirecta es que cuando EPI-743 es eficaz en el tratamiento de la enfermedad mitocondrial, las regiones del cerebro con muy baja captación de HMPAO muestran un marcado aumento en la captación. En el caso de TS (50 casos y 20 controles) se encontró que la captación de HMPAO estaba reducida en el caudado izquierdo, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal dorsolateral izquierda. La gravedad de los tics se relacionó con la hipoperfusión del caudado y el cíngulo izquierdos y una región temporal medial izquierda.