Offene Studie von EPI-743 für Erwachsene mit Tourette-Syndrom

Das Tourette-Syndrom (TS) ist eine neuropsychiatrische Störung, die im Kindesalter beginnt und durch multiple motorische und vokale Tics gekennzeichnet ist, die mindestens ein Jahr andauern. Gegenwärtig gibt es mehrere wirksame pharmakologische Behandlungen für Kinder-Tics, einschließlich Alpha-2-Agonist-Medikamente (Guanfacin und Clonidin) und Neuroleptika (Antipsychotika). Diese Medikamente haben jedoch erhebliche Nebenwirkungen und sind bei der Behandlung von Tics nur teilweise wirksam.

EPI-743 ist ein oral absorbiertes kleines Molekül, das leicht in das zentrale Nervensystem übergeht. Es wirkt, indem es auf ein Enzym NADPH-Chinon-Oxidoreduktase 1 (NQO1) abzielt. Seine Wirkungsweise besteht darin, die Energieerzeugung in den Mitochondrien mit der Notwendigkeit zu synchronisieren, dem zellulären Redoxstress entgegenzuwirken. EPI-743 hat kürzlich von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) den Orphan-Drug-Status erhalten. Die FDA hat ein Expanded-Access-Programm zur Bereitstellung von EPI-743 für schwerkranke Patienten genehmigt, bei denen erbliche Atemwegserkrankungen der Mitochondrien diagnostiziert wurden.

Die Begründung für die Verwendung dieses Mittels ist indirekt. In den letzten 10 Jahren wurden Defekte in der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) mit einer Vielzahl von neurodegenerativen und neuromuskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht. Ein neurologisches Symptom, das definitiv mit OXPHOS in Verbindung gebracht wurde, ist die Bewegungsstörung Dystonie. Eine spezifische Missense-Mutation im mtDNA-Komplex-I-Gen (NADH-Dehydrogenase), MTND6, wurde zusammen mit dem begleitenden Phänotyp, der hereditären Optikusneuropathie von Leber, mit der mütterlich vererbten Dystonie in Verbindung gebracht. Darüber hinaus sind auch andere mitochondriale Erkrankungen mit Bewegungsstörungen verbunden, darunter die Friedreich-Ataxie (Ataxie) und die Leigh-Krankheit (Verlust der Kopfkontrolle und anderer motorischer Fähigkeiten). EPI-743 war bei der Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit diesen Krankheiten wirksam. Im Laufe der Zeit entwickeln viele TS-Patienten komplexe motorische Tics, bei denen es sich um plötzliche, zweckgerichtetere, stereotype Bewegungen unterschiedlicher Dauer handelt. Beispiele sind zahlreich und umfassen Gesichtsgesten und -bewegungen wie das Zurückbürsten der Haare, möglicherweise in Kombination mit einem Kopfruck, und Körperzucken. Kreisende, beugende und drehende Bewegungen des Kopfes oder Rumpfes sind ebenfalls zu sehen. Diese langsamen Drehbewegungen werden üblicherweise als dystonische Tics bezeichnet.

Eine zweite Beweislinie betrifft den potenziellen therapeutischen Wert von N-Acetylcystein (NAC) bei der Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen, die eng mit TS verwandt sind, einschließlich Trichotillomanie (TTM) und Zwangsstörungen [OCD]. Neuere doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit NAC haben die Wirksamkeit bei der Verringerung der Symptome von Trichotillomanie (TTM) bei Erwachsenen nachgewiesen [49]. Die Effektgröße in dieser 12-wöchigen Studie war auffallend groß (d = 1,3). Trichotillomanie wird wie TS als eine Zwangsstörung des Spektrums angesehen. Personen mit TTM erleben vor dem Haarziehen einen Drang, ähnlich dem Drang bei TS. Fallberichte haben auch die potenzielle Wirksamkeit von NAC bei der Behandlung von Zwangsstörungen nahegelegt. Es wird angenommen, dass NAC zwei mögliche Wirkungsmechanismen hat. NAC wird in Cystin umgewandelt, ein Substrat für den Glutamat/Cystin-Antiporter, der sich auf Gliazellen befindet. Die Aufnahme von Cystin durch Glia verursacht die Freisetzung von Glutamat in den extrasynaptischen Raum, wo es inhibitorische metabotrope Glutamatrezeptoren an glutamatergen Nervenenden stimuliert und dadurch die synaptische Freisetzung von Glutamat reduziert. NAC ist auch ein Vorläufer von Glutathion, dem wichtigsten Antioxidans im Gehirn. Es wird angenommen, dass NAC durch diesen Mechanismus OXPHOS verbessert. Eine Auswirkung der Aktivität von EPI-743 auf NQO1 ist die Wiederherstellung der zellulären Glutathionspeicher.

Eine dritte Linie indirekter Beweise ist, dass in postmortalen Gehirnstudien die zwei Klassen von Interneuronen, deren Zahl in den Basalganglien reduziert ist, "hohe Energie" verbrauchende Zellen sind, d. h. GABAerge, schnelle Spiking-Interrone und cholinerge, tonisch aktive Interneurone. Angesichts des mit diesen Zellen verbundenen hohen Energiebedarfs ist ihr Verlust möglicherweise teilweise auf Defekte in OXPHOS zurückzuführen.

Ein vierter indirekter Beweis ist, dass, wenn EPI-743 bei der Behandlung von mitochondrialen Erkrankungen wirksam ist, Gehirnregionen mit sehr geringer HMPAO-Aufnahme eine deutliche Zunahme der Aufnahme zeigen. Im Fall von TS (50 Fälle und 20 Kontrollen) wurde festgestellt, dass die HMPAO-Aufnahme im linken Caudat, im anterioren cingulären Kortex und im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex reduziert war. Die Schwere der Tics stand im Zusammenhang mit einer Hypoperfusion des linken Schwanz- und Zingulums und einer linken medialen Schläfenregion.