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膵島移植におけるレパリキシンの有効性と安全性を評価する研究 (REP0211)

2023年12月21日 更新者：Dompé Farmaceutici S.p.A

膵島移植におけるレパリキシンの有効性と安全性を評価するための第 3 相、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行割り当て研究

この臨床試験の目的は次のとおりです。

- 1型糖尿病（T1D）患者における膵島の肝臓内注入後の血糖コントロールによって測定されるように、レパリキシンが移植転帰の改善につながるかどうかを評価する。 特定の臨床環境におけるレパリキシンの安全性も評価されました。

背景: ケモカイン CXCL8 は、臓器移植後の虚血再灌流傷害における多形核好中球の動員と活性化において重要な役割を果たしています。 レパリキシンは、臨床開発における初のCXCL8生物活性の低分子量ブロッカーです。 したがって、レパリキシンの使用は、T1D患者における膵島移植の初期段階における免疫調節および非特異的炎症事象の制御への順次統合されたアプローチにおける潜在的な重要な要素として浮上する可能性がある。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

膵島移植は、T1D の治療において実行可能な選択肢となっており、膵臓全体移植よりも利点があります。

膵島生着を制限する初期の炎症事象を防ぐことを目的とした、抗 TNFα 抗体を含むいくつかの戦略が評価されています。 考えられるメカニズムの中で、CXCL8 は炎症反応の誘発において重要な役割を果たす可能性があり、早期の移植片不全を防ぐための関連する治療標的となる可能性があります。

現在進行中のパイロット試験で募集された移植患者から得られた予備データと、ヒトの第 1 相および第 2 相研究で示された安全性とを組み合わせることで、膵島移植におけるレパリキシンのさらなる開発に対する健全な理論的根拠が提供され、この第 3 相臨床、多施設共同、無作為化、臨床第 3 相の実施が促進されました。 T1D被験者における膵島移植後の移植片機能不全の予防におけるレパリキシンの有効性と安全性を評価することを目的とした二重盲検並行割り当て研究。

膵島移植を受けた少なくとも42人の患者が関与した。 患者は最大 2 回の膵島移植を受ける可能性があり、2 回目の移植は最初の移植から平均 6 か月後に行われます。 患者は、レパリキシンまたはプラセボのいずれかを投与される群（対照群）に無作為（2:1）に割り当てられました。 治験製品は、免疫抑制剤レジメンへの追加治療として投与されました。

研究の種類

介入

入学 (実際)

51

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60637
        • The University of Chicago Medical Center, Department of Surgery, Division of Abdominal Organ Transplantation
  • イギリス
      • Newcastle upon Tyne、イギリス、NE7 7DN
        • Institute of Transplantation, Newcastle upon Tyne Hospitals - NHS Foundation Trust, Freeman Hospital
  • イタリア
      • Milan、イタリア、20132
        • Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica; IRCCS Ospedale San Raffaele
      • Milan、イタリア、20162
        • S.S.D. Diabetologia, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca' Granda, Piazza Ospedale Maggiore 3
  • スウェーデン
      • Göteborg、スウェーデン、41345
        • Transplant Institute - Sahlgrenska University Hospital
      • Malmö、スウェーデン、20502
        • Department of Nephrology and Transplantation; Skane University Hospital
      • Stockholm、スウェーデン、14186
        • Department of Transplantation Surgery; The Karolinska University Hospital
      • Uppsala、スウェーデン、75185
        • Division for Transplantation and Liver Surgery; Department of Surgery; Uppsala University Hospital
  • チェコ
      • Praha、チェコ、14021
        • Institute for Clinical and Experimental Medicine (IKEM), Diabetes Centre; Department of Diabetes.

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～70年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • 年齢は18歳から70歳まで。
  • 膵島移植プログラムの対象となる患者
  • 脳死のある非生体ドナーからの単独肝内膵島移植を計画。
  • 患者は、計画されたフォローアップ訪問および検査を含む、研究期間中、プロトコル手順に従う意思および遵守が可能である。
  • 通常の医療の一部ではない研究関連の処置の前に、書面によるインフォームドコンセントを与えた患者は、将来の医療を損なうことなく、患者がいつでも同意を撤回できることを理解しています。

除外基準:

  • 以前の膵島移植のレシピエントを含む、以前の移植のレシピエント。
  • 心拍のないドナーから島を移植されたレシピエント。
  • 移植前の平均 1 日インスリン必要量 >1 IU/kg/日。
  • 移植前（登録前4か月以内に得られた最も最近の値）HbA1c >11%。
  • Cockcroft-Gault 式 (1976) に従って計算されたクレアチニン クリアランス (CLcr) が 60 mL/min 未満の腎臓予備能が不十分な患者。
  • ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）/AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の増加が正常値の上限（ULN）の3倍を超え、総ビリルビンの増加が3mg/dLを超える［>51.3μmol/L］によって定義される肝機能障害を有する患者。
  • ステロイドの慢性的な全身使用を必要とする病状の治療を受けている患者。
  • 移植後4週間以内にインスリン以外の抗糖尿病薬による治療。
  • 登録後12週間以内の「抗炎症」戦略を含む治験薬の使用（例： 抗 TNFα、抗 IL-1 RA）。

  • 以下に対する過敏症:

    1. イブプロフェンまたは複数の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の投与。
    2. スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、ニメスリドまたはセレコキシブなどのスルホンアミドのクラスに属する薬剤。
  • 妊娠中または授乳中の女性。効果的な避妊手段を使用したくない（女性および男性）。

米国センターに固有の追加の除外基準。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：防止
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：ダブル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：レパリキシン群
持続静注
薬：レパリキシン
持続的静注 治験薬（IP）は、免疫抑制剤レジメンの追加治療として投与される予定でした。
他の名前：
  • 担当者
プラセボコンパレーター：プラセボ群
持続点滴静注
薬：プラセボ
積極的な治療に一致する量/速度での持続注入。プラセボは、免疫抑制剤レジメンの追加治療と同様に投与される予定でした。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
MMTT (混合食事耐性テスト) の最初の 2 時間の血清 C ペプチド レベルの曲線下面積 (AUC)、膵島当量 (IEQ)/kg の数で正規化
時間枠：基礎、食事前-15'、食事後15'、30'、60'、90'、120'、1回目の膵島注入後75±5日目
MMTT は、理想的には一晩の絶食後に実行されることになっていました。 試験は午前10時前に開始される予定だった。 MMTTにはブーストオリジナル完全栄養ドリンク（ネスレニュートリション）を使用しました。 被験者には、6 mL/kg のブースト製剤が最大 360 mL まで投与され、5 分以内に飲みきりました。 C ペプチド アッセイ (一次評価) のための血液サンプルは、絶食状態 (基礎) で、食事の直前 (時間 0、食事前 15 分以内)、その後 15、30、60、90 時に採取されました。食後120分後。
基礎、食事前-15'、食事後15'、30'、60'、90'、120'、1回目の膵島注入後75±5日目
MMTT (混合食事耐性テスト) の最初の 2 時間の血清 C ペプチド レベルの曲線下面積 (AUC)、膵島当量 (IEQ)/kg の数で正規化
時間枠：基礎、食事前-15'、食事後15'、30'、60'、90'、120'、最後の島注入後365±14日目
MMTT は、理想的には一晩の絶食後に実行されることになっていました。 試験は午前10時前に開始される予定だった。 MMTTにはブーストオリジナル完全栄養ドリンク（ネスレニュートリション）を使用しました。 被験者には、6 mL/kg のブースト製剤が最大 360 mL まで投与され、5 分以内に飲みきりました。 C ペプチド アッセイ (一次評価) のための血液サンプルは、絶食状態 (基礎) で、食事の直前 (時間 0、食事前 15 分以内)、その後 15、30、60、90 時に採取されました。食後120分後。
基礎、食事前-15'、食事後15'、30'、60'、90'、120'、最後の島注入後365±14日目

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
75日目のインスリン非依存性患者の割合
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目

この研究の目的では、インスリン非依存性は、次のように定義されるように、適切な血糖コントロールがあり、連続 14 日以上外因性インスリンを摂取する必要がないことと定義されます。

  • 糖化ヘモグロビン (HbA1c) レベルが 7% 未満。
  • 一晩絶食後の血糖値が週に3回以上140 mg/dL（7.8 mmol/L）を超えない（7日間に最低7回の毛細血管血糖値の測定に基づく）。
  • 食後2時間の血糖値が180 mg/dL（10 mmol/L）を週に4回以上超えないこと（7日間に14回の毛細血管血糖値の測定に基づく）。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目
365日目のインスリン非依存性患者の割合
時間枠：最後の膵島注入後 365±14 日目

この研究の目的では、インスリン非依存性は、次のように定義されるように、適切な血糖コントロールがあり、連続 14 日以上外因性インスリンを摂取する必要がないことと定義されます。

  • 糖化ヘモグロビン (HbA1c) レベルが 7% 未満。
  • 一晩絶食後の血糖値が週に3回以上140 mg/dL（7.8 mmol/L）を超えない（7日間に最低7回の毛細血管血糖値の測定に基づく）。
  • 食後2時間の血糖値が180 mg/dL（10 mmol/L）を週に4回以上超えないこと（7日間に14回の毛細血管血糖値の測定に基づく）。
最後の膵島注入後 365±14 日目
HbA1c < 7.0% (または HbA1c の低下 > 2%) を達成および維持し、有効患者集団における移植後に重篤な低血糖事象を起こしていない患者の割合 1
時間枠：最後の島注入後365±14日目のHbA1c。最後の膵島注入後75日目から365日目までの重度の低血糖イベント
この研究の目的では、重度の低血糖事象は、次の症状のいずれかを伴う事象として定義されます：記憶喪失、混乱、制御不能な行動、不合理な行動、異常な覚醒困難、発作の疑い、発作、意識喪失または視覚症状この場合、被験者は自分で治療できず、血糖値が54mg/dL（3.0mmol/L）未満であるか、または経口炭水化物の静脈内投与後の速やかな回復に関連していた。 グルコースまたはグルカゴンの投与。
最後の島注入後365±14日目のHbA1c。最後の膵島注入後75日目から365日目までの重度の低血糖イベント
2回目の膵島注入を受けなかった患者の割合
時間枠：1回目の膵島注入後365±14日目
このエンドポイントは、1 回目の膵島注入後にインスリン非依存性だったために 2 回目の膵島注入に割り当てられなかった被験者を説明します。
1回目の膵島注入後365±14日目
有効性母集団における重度の低血糖イベントの累積数 1
時間枠：最後の膵島注入後 365±14 日目
最後の移植後の重度の低血糖イベントの累積数を評価しました。 この研究の目的では、重度の低血糖事象は、次の症状のいずれかを伴う事象として定義されます：記憶喪失、混乱、制御不能な行動、不合理な行動、異常な覚醒困難、発作の疑い、発作、意識喪失または視覚症状この場合、被験者は自分で治療できず、血糖値が 54 mg/dL (3.0 mmol/L) 未満であるか、経口炭水化物投与後の速やかな回復に関連していました。 グルコースまたはグルカゴンの投与。
最後の膵島注入後 365±14 日目
有効性母集団の平均 1 日インスリン必要量のベースラインからの絶対変化 1
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
ベースラインからの変化は、移植前レベルからの絶対的な減少として評価されます。 この研究の目的のために、毎日のインスリンは前週の平均値がとられます。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
有効人口における平均 1 日インスリン必要量のベースラインからの変化率 1
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
ベースラインからの変化は、移植前レベルからの減少率として評価されます。 この研究の目的のために、毎日のインスリンは前週の平均値がとられます。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
有効性集団 1 における移植前レベルからの HbA1c の絶対変化率 1
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
糖化ヘモグロビン (HbA1c) のベースラインからの変化は、移植前レベルからの絶対的な減少として評価されました。 米国糖尿病協会による HbA1c の診断基準は次のとおりです。 <5.7% 正常。 5.7～6.4% 前糖尿病。 >6.5 糖尿病。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
有効性母集団における移植前レベルからの HbA1c % の変化率 1
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365+14日目
糖化ヘモグロビン (HbA1c) のベースラインからの変化は、移植前レベルからの減少率として評価されました。 米国糖尿病協会による HbA1c の診断基準は次のとおりです。 <5.7% 正常。 5.7～6.4% 前糖尿病。 >6.5 糖尿病。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365+14日目
有効性母集団 1 における混合食事耐性検査 (MMTT) から得られた基礎 (絶食) および 0 ～ 120 分の血糖値の時間経過
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
血糖値は、絶食状態でのベースラインと、以下の時点、混合食後 15、30、60、90、120 分で測定しました。以下に報告する時間枠で測定しました。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
有効性母集団 1 における MMTT に由来する基礎 (絶食) および C ペプチド (非正規化) の 0 ～ 120 分の時間経過
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
膵島当量（IEQ）/kg の数によって正規化されていない C ペプチド レベルは、絶食状態のベースラインと以下の時点で測定されました：混合食後 15、30、60、90、120 分、以下に報告する時間フレーム。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
有効性母集団 1 における MMTT から得られたインスリンの基礎 (絶食) および 0 ～ 120 分の時間経過
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
インスリンレベルは、絶食状態でのベースライン、および以下の時点で測定した：混合食後15、30、60、90、120分、以下に報告する時間枠。
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
有効性母集団 1 における β スコアによって評価された β 細胞機能
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目

β スコアは 0 (移植片機能なし) から 8 (優れた移植片機能の指標として解釈される) の範囲で、グルコース、HbA1C、刺激された C ペプチド、およびインスリン要求量に対してそれぞれ 0 ～ 2 点を与えます。 合計スコアと部分スコアの両方で、スコアが高いほど結果が良くなります。

空腹時血漿グルコース (mg/dL): ≤99 (スコア 2); 100 - 124 (スコア 1); ≥125 (スコア 0); HbA1c (%): ≤6.1 (スコア 2); 6.2 - 6.9 (スコア 1); ≥ 7.0 (スコア 0)。 1 日平均 (前週) インスリン (IU/kg/日): --- (スコア 2); 0.01 - 0.24 (スコア 1); ≥ 0.25 (スコア 0) 刺激された C ペプチド (ng/mL): ≥ 0.9。 0.3 - 0.89; ≤0.3
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目
有効性母集団における移植推定機能 (TEF) によって評価された β 細胞機能 1
時間枠：1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目

TEF は、β スコアの 2 つの重要な要素 (DIR と A1C) を選択し、インスリン供給が患者の血糖コントロールにどのような影響を与えるかを簡単に説明することでそれらを関連付けます。

TEF は次の方程式によって評価されました: TEF = a.DIR + b.HbA1c + c ここで、DIR = 1 日のインスリン必要量 (前週の平均)。 a = -1; b = 1/-5.43; c = -a.DIR (移植前) - b.HbA1c (移植前)
1回目および2回目の膵島注入後75±5日目、および最後の膵島注入後365±14日目

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有効性母集団におけるグルタミン酸デカルボキシラーゼ (GAD) に対する自己抗体が陽性/陰性の患者の頻度 1
時間枠：移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75 ± 5 日目、および最後の膵島注入後 365 ± 14 日後
自己抗体は、理想的には組換え抗原の免疫沈降によってセンターの実践に従って得られた無細胞血清サンプルでアッセイされました。 ルシフェラーゼ酵素に融合したキメラ自己抗原に基づく発光免疫沈降システムが、使用する好ましい方法として提案されました。 回収された免疫複合体におけるルシフェラーゼ活性を測定しました。
移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75 ± 5 日目、および最後の膵島注入後 365 ± 14 日後
有効性母集団における膵島抗原-2 (IA-2) に対する自己抗体が陽性/陰性の患者の頻度 1
時間枠：移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75 ± 5 日、および最後の膵島注入後 365 ± 14 日後、
自己抗体は、理想的には組換え抗原の免疫沈降によってセンターの実践に従って得られた無細胞血清サンプルでアッセイされました。 ルシフェラーゼ酵素に融合したキメラ自己抗原に基づく発光免疫沈降システムが、使用する好ましい方法として提案されました。 回収された免疫複合体におけるルシフェラーゼ活性を測定しました。
移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75 ± 5 日、および最後の膵島注入後 365 ± 14 日後、
有効性母集団におけるクラス I ヒト白血球抗原 (HLA) に対する自己抗体が陽性/陰性の患者の頻度 1
時間枠：移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75±5 日、および最後の膵島注入後 365±14 日
抗 HLA 抗体は、理想的には Luminex 分析装置によってセンターの実践に従って得られた無細胞血清サンプルでアッセイされました。 クラス I および II の陽性/陰性の結果が記録されました。
移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75±5 日、および最後の膵島注入後 365±14 日
有効性母集団におけるクラス II ヒト白血球抗原 (HLA) に対する自己抗体が陽性/陰性の患者の頻度 1
時間枠：移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75 ± 5 日、および最後の膵島注入後 365 ± 14 日後、
抗 HLA 抗体は、理想的には Luminex 分析装置によってセンターの実践に従って得られた無細胞血清サンプルでアッセイされました。 クラス I および II の陽性/陰性の結果が記録されました。
移植前、1 回目および 2 回目の膵島注入後 75 ± 5 日、および最後の膵島注入後 365 ± 14 日後、

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Dompé Farmaceutici S.p.A

捜査官

  • 主任研究者：Lorenzo PIEMONTI, MD、Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica; IRCCS Ospedale San Raffaele
  • 主任研究者：Torbjörn LUNDGREN, MD, PhD、Department of Transplantation Surgery; The Karolinska University Hospital
  • 主任研究者：Gunnar TUFVESON, Professor、Department of Surgery; Uppsala University Hospital
  • 主任研究者：Ehab RAFAEL, MD, PhD、Department of Nephrology and Transplantation; Skane University Hospital
  • 主任研究者：James SHAW, Professor、Institute of Transplantation, Newcastle upon Tyne Hospitals - Freeman Hospital
  • 主任研究者：Frantisek SAUDEK, MD, DrSc、Institute for Clinical and Experimental Medicine (IKEM), Department of Diabetes.
  • 主任研究者：Piotr WITKOWSKI, MD, PhD、The University of Chicago Medical Center, Department of Surgery
  • 主任研究者：Federico BERTUZZI, MD、S.S.D. Diabetologia, Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca' Granda, Milano
  • 主任研究者：Bengt GUSTAFSSON, MD, PhD、Transplant Institute - Sahlgrenska University Hospital

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2012年10月1日

一次修了 (実際)

2016年12月1日

研究の完了 (実際)

2017年12月1日

試験登録日

最初に提出

2013年3月7日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年3月21日

最初の投稿 (推定)

2013年3月26日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (推定)

2024年1月3日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年12月21日

最終確認日

2021年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • REP0211
  • 2011-006201-10 (EudraCT番号)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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