動静脈瘻におけるロスバスタチンの血管保護効果

背景 台湾では、糖尿病性腎症は末期腎疾患 (ESRD) の 2 番目に多い原因ですが、糖尿病患者は非糖尿病患者よりも透析治療に 12% 多くの費用がかかります。 糖尿病の ESRD 患者は、血管アクセスの障害などの問題により、より頻繁に入院します。 血液透析では、橈骨/上腕動脈と橈側皮静脈の直接吻合を含む動静脈 (AV) 瘻の配置が必要です。 米国では、AV フィステルを作成する手順と関連する合併症の治療は、透析患者の入院の 20% 以上を占め、年間約 1 億ドルの費用がかかります。 透析のための使用可能で特許のある房室フィステルを確立する際の 2 つの主要なハードルは、一次障害 (フィステルが透析のために十分に成熟しないこと) と血管アクセスの長期生存です。 報告されている一次故障率は 20 ～ 50% です。 血流の減少 (経時的な血流の 15% を超える低下) は、房室瘻の早期不全の最も重要な要因であることが示されています。 房室瘻の静脈部位の血流も周囲の流出静脈によって決定されますが、動脈部位から送り出される血液は、十分な瘻血流を維持する上で最も重要な要素です。 しかし、房室瘻の機能と開通性に対する動脈血流の影響を報告した研究は非常に限られています。 長期使用後の AV フィステルの進行性の失敗は、血栓症 (~80%) および狭窄 (~20%) の発生によるものであることが、より多くの証拠によって示されています。 AV フィステルの失敗の根底にあるメカニズムはまだよくわかっておらず、これらのフィステルの寿命を延ばすことができる特定の治療アプローチは、あるとしてもごくわずかしかありません。 したがって、真性糖尿病における房室瘻の一次障害および進行性障害の基本的なメカニズムを理解しようとする実験的研究が非常に必要です。

AV フィステルの作成は、長期の血液透析を必要とする ESRD 患者にとって最も一般的な血管アクセスです。 台湾では、これらの患者の約 25% が糖尿病の基礎疾患を持っています。 しかし、高血糖が動静脈瘻の血管機能に及ぼす影響は依然として不明である。 糖尿病患者では房室瘻の血流が大幅に減少することが研究で示されています。 糖尿病患者は、AV フィステルの成熟にかなり長い期間 (さらに 2 か月) を必要とし、非糖尿病患者よりも合併症率がわずかに高くなります。 真性糖尿病は、生来の血管動静脈瘻における血流低下の独立した危険因子として示されています。 糖尿病アクセスなしの患者と比較して、真性糖尿病患者の血流は有意に低かった (788±580 対 1054±681 ml/分、P = 0.002)。 真性糖尿病の患者は、糖尿病のない患者よりも房室瘻を最初に使用するまでに長い時間を必要としました (それぞれ 4.4±2.9 か月対 2.9±1.6 か月、P = 0.02)。 これらの患者では、AV アクセス関連の合併症と再介入の必要性が高かった。 ごく最近、以前の研究では、AV フィステルの一次開存性が低下するリスクが糖尿病によって増加することが確認されました (ハザード比 1.54; 95% 信頼区間 1.14-2.07)。 糖尿病の存在は、AV フィステルの作成後 6 か月以内の初期アクセス内血流の減少に対する強力な独立予測因子でもあります (OR 3.5、P = 0.001)。 しかし、現在、糖尿病患者における一次開存性の喪失の予防および房室アクセスの平均余命の改善における有効な治療戦略は非常に限られています。

3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素 A (HMG-CoA) レダクターゼ阻害剤 (スタチン) は、高脂血症の管理において最も一般的に処方される薬剤の 1 つです。 血清脂質低下特性とは別に、スタチンは、血管内皮機能障害の改善、炎症反応の減衰、アテローム硬化性プラークの安定化、血管平滑筋増殖の阻害、凝固促進剤の調節など、いくつかの重要な多面的効果を媒介することが広く示されています。活動と血小板機能。 これらの多面的効果の中で、血管内皮機能に対する保護効果が主に強調されています。 臨床現場では、スタチンは、正常な血漿コレステロールレベルの集団であっても、アテローム性動脈硬化症患者の心血管転帰を改善します。 心血管転帰の改善は、スタチンによる治療後の内皮一酸化窒素シンターゼ (eNOS) 発現および一酸化窒素 (NO) バイオアベイラビリティーのアップレギュレーションによる内皮機能の改善とよく相関しています。 細胞内レベルでは、スタチンは eNOS メッセンジャーのリボ核酸 (mRNA) を安定化し、ホスファチジルイノシチド (PI)3 キナーゼシグナル伝達経路を介して eNOS 酵素活性を高め、血管系の炎症反応を低減し、Rho イソプレニル化を阻害し、酸化 LDL 誘導エンドセリン-1 を抑制します。表現。 スタチンは、既存の内皮細胞を刺激し、骨髄由来の内皮前駆細胞 (EPC) を動員することによって、損傷した血管内皮の再内皮化を促進することも特徴付けられています。 まとめて、汚れは血管内皮機能を回復し、脂質低下効果とは無関係な血管保護効果を媒介します。 スタチンによる有益な多面的作用は、さまざまな内皮機能不全障害で十分に文書化されていますが、糖尿病患者の健康で使用可能な AV フィステルを維持する上でのスタチンの潜在的な治療効果は、以前に実証されています。

申請者の知るところでは、慢性腎臓病（CKD）又は ESRD 患者の房室瘻形成に対するスタチンの血管保護効果を前向きに検討した無作為化対照臨床試験は発表されていない。 長期 (最大 987 日間) の症例対照研究では、スタチン療法を受けている患者は、1 年後 (81.7 対 66%) および 2 年後 (71.5 対 39.1%) に有意に高い房室瘻の全体的な一次開存率と関連していることが示唆されました。 ）。

2009 年から 2011 年にかけて国家科学会議 (NSC) が資金を提供した過去の期間中、申請者は、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病のラットで実験的研究を実施しました。この研究では、各対照動物と糖尿病動物に AV フィスチュラが作成されました。 糖尿病ラットは、プラセボまたはロスバスタチン (10 mg/kg/d) のいずれかを 18 日間 (AV 瘻を作成する前に 3 日間、手術後に 14 日間) 固形飼料で摂取しました。 循環分化クラスター (CD)133+/血管内皮増殖因子受容体 (KDR)+ EPC は、フローサイトメトリーを使用して AV フィステルの作成から 2 週間後に測定されました。 AV 瘻の血管機能は、等尺性力試験によって評価されました。 炎症性遺伝子 (iNOS および NADPH オキシダーゼ) の発現と瘻孔におけるスーパーオキシド アニオンの生成を調べた。 その結果、糖尿病ラットでは EPC の数が減少し、ロスバスタチンは循環 EPC の数を有意に増加させたことが示されました。 ロスバスタチンによる治療後、糖尿病の動物の房室瘻における血流の減少と内皮依存性弛緩障害が有意に増強された。 ロスバスタチンはまた、iNOS および NADPH オキシダーゼの発現、および糖尿病ラットから分離された瘻組織におけるスーパーオキシドアニオンの生成を減衰させました。 これらの知見は、ロスバスタチンが、再構築された血管系における炎症誘発性遺伝子の活性およびスーパーオキシドアニオンの生成を弱めることにより、真性糖尿病患者の房室瘻の血流および内皮機能を改善することを示す最初の非常に重要な証拠を提供します。 これらの魅力的で有望な発見に基づいて、申請者は、これらの実験結果を、さらなる血液透析のために AV フィステルの作成が予定されている CKD の糖尿病患者に適用する臨床研究を実施することを提案します。

中心仮説と具体的な目的

この研究プロジェクトの中心的な仮説は、ロスバスタチンが血管内皮機能に対する多面的保護効果を媒介し、血管系の局所的な炎症誘発性反応を抑制することです。したがって、周術期のロスバスタチンの投与は、ESRD を有する糖尿病患者におけるネイティブ AV フィステルの作成を増強する可能性があります。血管機能を改善し、AV フィステルの一次失敗率を減らします。 ここで、申請者は、真性糖尿病患者の房室瘻の確立におけるロスバスタチンの治療可能性を調査する3年間の研究プロジェクトを実施することを提案しています。 申請者は、糖尿病患者におけるロスバスタチンの提案された効果をテストすることを選択します。 このプロジェクトの長期的な目的は、血液透析を必要とするヒト被験者の耐久性のある房室瘻に対する、臨床的に実行可能な内皮を標的とした治療戦略を開発することです。 これらの研究目標を達成するために、申請者は以下の特定の目的で研究を提案します。

1. ロスバスタチンの投与は、AV 瘻の内皮機能を保護し、ESRD を有する糖尿病患者のシャントの血流速度を回復させ、それによってこれらの瘻の初期開存率と早期成熟を改善します。
2. ロスバスタチンの投与は、ESRD を有する糖尿病患者の房室瘻の血管機能を改善するため、全体的なシャント関連の合併症率と外科的再介入の必要性を低減します。
3. ロスバスタチンの投与は、ESRD を有する糖尿病患者における全身の炎症誘発性反応および酸化ストレス (循環中の炎症誘発性サイトカインおよび他のメディエーターのレベル) の低下と関連しています。 一方、ロスバスタチンの投与は、骨髄由来の EPC を全身循環に動員する可能性があり、これらの循環内皮前駆細胞の数は、房室瘻の結果に予後的価値を提供する可能性があります。
4. ロスバスタチンの投与は、ESRD を有する糖尿病患者の全体的な周術期の心血管およびその他の罹患率を低下させます。
5. ロスバスタチンの投与は、ESRDの糖尿病患者におけるスタチン関連の合併症（ミオパチー、異常な肝機能および神経学的欠損など）の発生率を増加させません。