Vaskulární ochranný účinek rosuvastatinu u arteriovenózní píštěle

Pozadí Na Tchaj-wanu je diabetická nefropatie druhou nejčastější příčinou konečného stádia renálního onemocnění (ESRD), ale diabetici mají o 12 % vyšší náklady na péči o dialýzu než nediabetičtí pacienti. Pacienti s ESRD s diabetem jsou také častěji hospitalizováni kvůli problémům, jako je selhání cévního přístupu. Hemodialýza vyžaduje umístění arteriovenózní (AV) píštěle, která zahrnuje přímou anastomózu radiální/brachiální tepny a cefalické žíly. Ve Spojených státech představují postupy pro vytvoření AV píštěle a léčba související komplikace více než 20 % hospitalizací dialyzovaných pacientů a stojí ročně asi 100 milionů USD. Dvě hlavní překážky při zřizování použitelné a patentované AV píštěle pro dialýzu jsou primární selhání (selhání píštěle dostatečně vyzrát pro dialýzu) a dlouhodobé přežívání cévního přístupu. Hlášená míra primárního selhání se pohybuje od 20 do 50 %. Ukázalo se, že snížení průtoku krve (>15% pokles průtoku v čase) je nejkritičtějším faktorem pro předčasné selhání AV píštěle. I když je průtok krve v žilním místě AV píštěle určován také okolními drenážními žilami, krev čerpaná z arteriálního místa je nejdůležitějším faktorem pro udržení dostatečného průtoku krve píštělí. Velmi omezený počet studií však uvádí vliv arteriálního průtoku krve na funkci a průchodnost AV píštěle. Více důkazů ukázalo, že progresivní selhání AV píštěle po dlouhodobém užívání je způsobeno rozvojem trombózy (~80 %) a stenózy (~20 %). Mechanismy, které jsou základem selhání AV píštěle, jsou stále špatně pochopeny a existuje jen velmi málo, pokud vůbec nějaké, specifických terapeutických přístupů, které mohou prodloužit životnost těchto píštělí. Proto existuje kritická potřeba experimentálních studií, které se snaží porozumět základním mechanismům primárního selhání a progresivního selhání AV píštěle u diabetes mellitus.

Vytvoření AV píštěle je nejčastějším cévním přístupem u pacientů s ESRD, kteří vyžadují dlouhodobou hemodialýzu. Na Tchaj-wanu má asi 25 % těchto pacientů základní diabetes mellitus. Účinky hyperglykémie na vaskulární funkci arteriovenózní píštěle však stále zůstávají nejasné. Studie prokázaly, že průtok krve v AV píštěli je významně snížen u pacientů s diabetes mellitus. Diabetičtí pacienti také potřebují výrazně delší dobu (další 2 měsíce) na dozrání AV píštěle a mají mírně vyšší výskyt komplikací než nediabetičtí pacienti. Diabetes mellitus byl prokázán jako nezávislý rizikový faktor sníženého průtoku krve v nativní arteriovenózní píštěli. Ve srovnání s pacienty bez diabetu byl průtok krve významně nižší u pacientů s diabetes mellitus (788±580 vs 1054±681 ml/min, P = 0,002). Pacienti s diabetes mellitus potřebovali do prvního použití AV píštěle delší dobu než pacienti bez diabetu (4,4±2,9 vs 2,9±1,6 měsíce, v tomto pořadí, P=0,02). Komplikace související s AV přístupem a potřeba opakované intervence byly u těchto pacientů vyšší. Nedávno Předchozí studie zjistila, že riziko snížené primární průchodnosti AV píštěle bylo zvýšeno diabetem (poměr rizik, 1,54; 95% interval spolehlivosti, 1,14-2,07). Přítomnost diabetu je také silným nezávislým prediktivním faktorem pro snížení počátečního průtoku krve během 6 měsíců po vytvoření AV píštěle (OR 3,5, P = 0,001). V současné době však existuje velmi omezená účinná terapeutická strategie v prevenci ztráty primární průchodnosti a prodloužení délky života AV přístupu u pacientů s diabetem.

Inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A (HMG-CoA) reduktázy (statiny) jsou jedním z nejčastěji předepisovaných činidel při kontrole hyperlipidémie. Kromě jejich vlastností snižujících hladinu lipidů v séru bylo široce prokázáno, že statiny zprostředkovávají několik důležitých pleiotropních účinků, jako je zlepšení vaskulární endoteliální dysfunkce, zmírnění zánětlivých odpovědí, stabilizace aterosklerotických plátů, inhibice proliferace hladkého svalstva cév a modulace prokoagulačního účinku. aktivitu a funkci krevních destiček. Mezi těmito pleiotropními účinky byly většinou zdůrazněny ochranné účinky na vaskulární endoteliální funkci. V klinických podmínkách zlepšují statiny kardiovaskulární výsledky pacientů s aterosklerózou i v populaci s normální hladinou cholesterolu v plazmě. Zlepšení kardiovaskulárních výsledků dobře koreluje se zlepšenou funkcí endotelu zvýšením exprese endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a biologické dostupnosti oxidu dusnatého (NO) po léčbě statiny. Na subcelulární úrovni statiny stabilizují eNOS messenger ribonukleovou kyselinu (mRNA), zvyšují enzymatickou aktivitu eNOS prostřednictvím signální dráhy fosfatidylinositid (PI)3 kinázy, snižují zánětlivé reakce ve vaskulatuře, inhibují izoprenylaci Rho a potlačují oxidovaný endotelin-1 indukovaný LDL výraz. Statiny byly také charakterizovány tím, že zvyšují reendotelizaci poškozeného vaskulárního endotelu stimulací již existujících endoteliálních buněk a mobilizací endoteliálních progenitorových buněk (EPC) odvozených z kostní dřeně. Barvy společně obnovují vaskulární endoteliální funkci a zprostředkovávají vaskulární ochranné účinky, které jsou nezávislé na jejich účincích na snižování lipidů. Ačkoli jsou prospěšné pleiotropismy statinů dobře zdokumentovány u různých endoteliálních dysfunkčních poruch, jejich potenciální terapeutické účinky na udržení zdravé, použitelné AV píštěle u subjektů s diabetes mellitus byly již dříve prokázány.

Dle znalostí žadatele nebyla publikována žádná randomizovaná kontrolní klinická studie prospektivně zkoumající vaskulární protektivní účinek statinů na vznik AV píštěle u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) nebo ESRD. Dlouhodobá (až 987 dní) studie případ-kontrola naznačila, že pacienti užívající statiny byli spojeni s významně vyšší celkovou mírou primární průchodnosti AV píštěle po 1 roce (81,7 vs 66 %) a po 2 letech (71,5 vs 39,1 % ).

Během minulých let 2009-2011 financovaných národní vědeckou radou (NSC) žadatel provedl experimentální studii na potkanech s diabetem vyvolaným streptozotocinem, ve kterém byla vytvořena AV píštěl u každého kontrolního a diabetického zvířete. Diabetické krysy dostávaly buď placebo nebo rosuvastatin (10 mg/kg/d) v potravě po dobu 18 dnů (3 dny před vytvořením AV píštěle a 14 po operaci). Cirkulující shluk diferenciace (CD)133+/receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (KDR)+ EPC byly stanoveny 2 týdny po vytvoření AV píštěle pomocí průtokové cytometrie. Cévní funkce AV píštěle byla hodnocena pomocí izometrického silového testu. Byla zkoumána exprese prozánětlivých genů (iNOS a NADPH oxidáza) a tvorba superoxidových aniontů ve píštěli. Výsledky ukázaly, že počet EPC byl snížen u diabetických potkanů ​​a rosuvastatin významně zvýšil počet cirkulujících EPC. Snížený průtok krve a zhoršená relaxace závislá na endotelu v AV píštěli u zvířat s diabetem byla významně zesílena po léčbě rosuvastatinem. Rosuvastatin také zeslabil expresi iNOS a NADPH oxidázy a tvorbu superoxidových aniontů ve tkáních píštěle izolovaných z diabetických potkanů. Tato zjištění poskytují první a velmi důležitý důkaz prokazující, že rosuvastatin zlepšuje průtok krve a endoteliální funkci AV píštěle u subjektů s diabetes mellitus zeslabením aktivity prozánětlivých genů a tvorbou superoxidových aniontů v remodelované vaskulatuře. Na základě těchto fascinujících a povzbudivých zjištění žadatel navrhuje provést klinickou studii překladu těchto experimentálních výsledků diabetickým pacientům s CKD, u kterých je plánováno vytvoření AV píštěle pro další hemodialýzu.

Centrální hypotéza a specifické cíle

Ústřední hypotézou tohoto výzkumného projektu je, že rosuvastatin zprostředkovává pleiotropní ochranný účinek na vaskulární endoteliální funkci a potlačuje regionální prozánětlivou reakci ve vaskulatuře, proto může podávání rosuvastatinu v perioperačním období tvorby nativních AV píštělí u diabetických pacientů s ESRD potencovat vaskulární funkce a snižují primární selhání AV píštělí. Zde žadatel navrhuje provést tříletý výzkumný projekt zkoumající terapeutický potenciál rosuvastatinu při vzniku AV píštěle u pacientů s diabetes mellitus. Žadatel se rozhodl otestovat navrhovaný účinek rosuvastatinu u diabetických pacientů. Dlouhodobým cílem tohoto projektu je vyvinout klinicky proveditelnou terapeutickou strategii zaměřenou na endotel pro trvalou AV píštěl u lidských subjektů vyžadující hemodialýzu. K dosažení těchto výzkumných cílů žadatel navrhuje studie s následujícími konkrétními cíli:

1. Podávání rosuvastatinu chrání endoteliální funkci v AV píštěli a obnovuje rychlost průtoku krve v shuntu u diabetických pacientů s ESRD, čímž zlepšuje rychlost primární průchodnosti a časné dozrávání těchto píštělí.
2. Podávání rosuvastatinu zlepšuje vaskulární funkci AV píštělí u diabetických pacientů s ESRD, a proto snižuje celkový výskyt komplikací souvisejících se zkratem a nutnost opakovaných chirurgických intervencí.
3. Podávání rosuvastatinu je u diabetických pacientů s ESRD spojeno se snížením systémové prozánětlivé odpovědi a oxidačního stresu (hladiny prozánětlivých cytokinů a dalších mediátorů v oběhu). Na druhé straně může podávání rosuvastatinu mobilizovat EPC pocházející z kostní dřeně do systémové cirkulace a počet těchto cirkulujících endoteliálních progenitorů může poskytnout prognostickou hodnotu výsledkům AV píštěle.
4. Podávání rosuvastatinu snižuje celkovou perioperační kardiovaskulární a další morbiditu u diabetických pacientů s ESRD.
5. Podávání rosuvastatinu nezvyšuje výskyt komplikací souvisejících se statiny (jako je myopatie, abnormální jaterní funkce a neurologický deficit) u diabetických pacientů s ESRD.