Naczyniowe działanie ochronne rozuwastatyny w przetoce tętniczo-żylnej

Wstęp Na Tajwanie nefropatia cukrzycowa jest drugą najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), ale pacjenci z cukrzycą ponoszą o 12% większe wydatki na opiekę nad dializami niż pacjenci bez cukrzycy. Chorzy na cukrzycę ze schyłkową niewydolnością nerek są również częściej hospitalizowani z powodu problemów, takich jak brak dostępu naczyniowego. Hemodializa wymaga założenia przetoki tętniczo-żylnej (AV), która obejmuje bezpośrednie zespolenie tętnicy promieniowej/ramiennej i żyły odpromieniowej. W Stanach Zjednoczonych procedury tworzenia przetoki AV i leczenia związanego z nią powikłania stanowią ponad 20% hospitalizacji pacjentów dializowanych i kosztują około 100 mln USD rocznie. Dwie główne przeszkody w stworzeniu nadającej się do użytku i drożnej przetoki AV do dializy to pierwotna niewydolność (brak odpowiedniego dojrzewania przetoki do dializy) i długoterminowe przeżycie dostępu naczyniowego. Zgłaszany wskaźnik awaryjności pierwotnej waha się od 20 do 50%. Wykazano, że zmniejszenie przepływu krwi (>15% spadek przepływu w czasie) jest najbardziej krytycznym czynnikiem przedwczesnego uszkodzenia przetoki AV. Chociaż przepływ krwi w miejscu żylnym przetoki AV jest również determinowany przez okoliczne żyły drenażowe, krew pompowana z miejsca tętniczego jest najważniejszym czynnikiem utrzymania odpowiedniego przepływu krwi przez przetokę. Jednak bardzo niewiele badań wykazało wpływ przepływu krwi tętniczej na czynność i drożność przetoki AV. Więcej dowodów wykazało, że postępująca niewydolność przetoki AV po długotrwałym stosowaniu jest spowodowana rozwojem zakrzepicy (~80%) i zwężenia (~20%). Mechanizmy leżące u podstaw niewydolności przetoki AV są nadal słabo poznane i istnieje bardzo niewiele, jeśli w ogóle, specyficznych podejść terapeutycznych, które mogą wydłużyć żywotność tych przetok. W związku z tym istnieje pilna potrzeba badań eksperymentalnych, które mają na celu zrozumienie podstawowych mechanizmów pierwotnej i postępującej niewydolności przetoki AV w cukrzycy.

Wytworzenie przetoki AV jest najczęstszym sposobem dostępu naczyniowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagają długotrwałej hemodializy. Na Tajwanie około 25% tych pacjentów ma współistniejącą cukrzycę. Jednak wpływ hiperglikemii na czynność naczyniową przetoki tętniczo-żylnej pozostaje nadal niejasny. Badania wykazały, że przepływ krwi w przetoce AV jest znacznie zmniejszony u pacjentów z cukrzycą. Pacjenci z cukrzycą wymagają również znacznie dłuższego czasu (2 miesiące więcej) do dojrzewania przetoki AV i mają nieco wyższy odsetek powikłań niż pacjenci bez cukrzycy. Wykazano, że cukrzyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka zmniejszenia przepływu krwi w przetoce tętniczo-żylnej naczyniowej. W porównaniu z pacjentami bez dostępu cukrzycowego przepływ krwi był istotnie niższy u pacjentów z cukrzycą (788±580 vs 1054±681 ml/min, p = 0,002). Pacjenci z cukrzycą wymagali dłuższego czasu do pierwszego zastosowania przetoki AV niż pacjenci bez cukrzycy (odpowiednio 4,4 ± 2,9 vs 2,9 ± 1,6 miesiąca, p = 0,02). Powikłania związane z dostępem AV i potrzeba ponownej interwencji były wyższe u tych pacjentów. Ostatnio w poprzednim badaniu wykazano, że cukrzyca zwiększa ryzyko zmniejszenia pierwotnej drożności przetoki AV (współczynnik ryzyka, 1,54; 95% przedział ufności, 1,14-2,07). Obecność cukrzycy jest również silnym niezależnym czynnikiem predykcyjnym zmniejszonego początkowego przepływu krwi przez dostęp w ciągu 6 miesięcy po utworzeniu przetoki AV (OR 3,5, p = 0,001). Jednak obecnie istnieje bardzo ograniczona skuteczna strategia terapeutyczna w zapobieganiu utracie pierwotnej drożności i poprawie długości życia dostępu AV u pacjentów z cukrzycą.

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) (statyny) są jednymi z najczęściej przepisywanych środków kontrolujących hiperlipidemię. Poza właściwościami obniżającymi poziom lipidów w surowicy, statyny są szeroko wykazane, że pośredniczą w kilku ważnych efektach plejotropowych, takich jak poprawa dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, osłabienie odpowiedzi zapalnych, stabilizacja blaszek miażdżycowych, hamowanie proliferacji mięśni gładkich naczyń i modulacja prokoagulantów aktywność i czynność płytek krwi. Wśród tych efektów plejotropowych w większości podkreślono ochronny wpływ na funkcję śródbłonka naczyniowego. W warunkach klinicznych statyny poprawiają wyniki sercowo-naczyniowe pacjentów z miażdżycą tętnic nawet w populacji z prawidłowym stężeniem cholesterolu w osoczu. Poprawa wyników sercowo-naczyniowych jest dobrze skorelowana z poprawą funkcji śródbłonka poprzez zwiększenie ekspresji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) i biodostępności tlenku azotu (NO) po leczeniu statynami. Na poziomie subkomórkowym statyny stabilizują informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA) eNOS, wzmacniają aktywność enzymatyczną eNOS poprzez szlak sygnałowy kinazy inozytydu fosfatydylu (PI) 3, zmniejszają reakcje zapalne w układzie naczyniowym, hamują izoprenylację Rho i hamują utlenioną endotelinę-1 indukowaną przez LDL wyrażenie. Scharakteryzowano również, że statyny wzmacniają ponowną śródbłonek uszkodzonego śródbłonka naczyniowego poprzez stymulację wcześniej istniejących komórek śródbłonka i mobilizację komórek progenitorowych śródbłonka pochodzących ze szpiku kostnego (EPC). Łącznie barwniki przywracają funkcję śródbłonka naczyń i pośredniczą w efektach ochronnych naczyń, które są niezależne od ich działania obniżającego poziom lipidów. Chociaż korzystne plejotropizmy statyn są dobrze udokumentowane w różnych dysfunkcyjnych zaburzeniach śródbłonka, ich potencjalne działanie terapeutyczne w utrzymaniu zdrowej, nadającej się do użytku przetoki AV u pacjentów z cukrzycą zostało już wcześniej wykazane.

Zgodnie z wiedzą wnioskodawcy nie było opublikowanego randomizowanego kontrolnego badania klinicznego prospektywnie oceniającego naczyniowy wpływ statyn na tworzenie się przetoki AV u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) lub ESRD. Długoterminowe (do 987 dni) badanie kliniczno-kontrolne sugerowało, że pacjenci otrzymujący statyny byli związani z istotnie wyższym całkowitym odsetkiem pierwotnej drożności przetoki AV po 1 roku (81,7 vs 66%) i po 2 latach (71,5 vs 39,1%) ).

W latach 2009-2011 finansowanych przez Narodową Radę Naukową (NSC) wnioskodawca podjął badania eksperymentalne na szczurach z cukrzycą wywołaną streptozotocyną, w których u każdego zwierzęcia kontrolnego i chorego na cukrzycę utworzono przetokę AV. Szczury z cukrzycą otrzymywały albo placebo, albo rozuwastatynę (10 mg/kg/d) w karmie przez okres 18 dni (3 dni przed utworzeniem przetoki przedsionkowo-komorowej i 14 dni po operacji). Krążący klaster różnicowania (CD)133+/receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (KDR)+ EPC określono 2 tygodnie po utworzeniu przetoki AV za pomocą cytometrii przepływowej. Czynność naczyniową przetoki AV oceniano za pomocą testu siły izometrycznej. Zbadano ekspresję genów prozapalnych (oksydazy iNOS i NADPH) oraz generację anionów nadtlenkowych w przetoce. Wyniki wykazały, że liczba EPC była zmniejszona u szczurów z cukrzycą, a rozuwastatyna znacząco zwiększała liczbę krążących EPC. Zmniejszony przepływ krwi i upośledzona zależna od śródbłonka relaksacja w przetoce przedsionkowo-komorowej u zwierząt z cukrzycą uległy znacznemu nasileniu po leczeniu rozuwastatyną. Rozuwastatyna osłabiała również ekspresję oksydazy iNOS i NADPH oraz wytwarzanie anionów ponadtlenkowych w tkankach przetok wyizolowanych od szczurów z cukrzycą. Odkrycia te dostarczają pierwszego i bardzo ważnego dowodu wykazującego, że rozuwastatyna poprawia przepływ krwi i funkcję śródbłonka przetoki AV u osób z cukrzycą poprzez osłabienie aktywności genów prozapalnych i generowanie anionów ponadtlenkowych w przebudowanym układzie naczyniowym. Opierając się na tych fascynujących i zachęcających odkryciach, wnioskodawca proponuje podjęcie badań klinicznych w celu przełożenia tych wyników eksperymentalnych na pacjentów z cukrzycą z przewlekłą chorobą nerek, u których zaplanowano utworzenie przetoki AV w celu dalszej hemodializy.

Hipoteza centralna i cele szczegółowe

Główną hipotezą tego projektu badawczego jest to, że rozuwastatyna pośredniczy w plejotropowym działaniu ochronnym na funkcję śródbłonka naczyń i hamuje regionalną reakcję prozapalną w układzie naczyniowym, dlatego podawanie rozuwastatyny w okresie okołooperacyjnym tworzenia natywnych przetok AV u pacjentów z cukrzycą ze schyłkową niewydolnością nerek może nasilać funkcji naczyniowej i zmniejszyć częstość pierwotnych niepowodzeń przetok AV. W tym przypadku wnioskodawca proponuje podjęcie trzyletniego projektu badawczego dotyczącego potencjału terapeutycznego rozuwastatyny w tworzeniu przetoki AV u pacjentów z cukrzycą. Wnioskodawca decyduje się na przetestowanie proponowanego działania rozuwastatyny u pacjentów z cukrzycą. Długoterminowym celem tego projektu jest opracowanie wykonalnej klinicznie, ukierunkowanej na śródbłonek strategii terapeutycznej trwałej przetoki AV u ludzi wymagających hemodializy. Aby osiągnąć te cele badawcze, wnioskodawca proponuje badania o następujących celach szczegółowych:

1. Podawanie rozuwastatyny chroni funkcję śródbłonka w przetoce przedsionkowo-komorowej i przywraca szybkość przepływu krwi w przecieku u pacjentów z cukrzycą ze schyłkową niewydolnością nerek, poprawiając w ten sposób odsetek pierwotnej drożności i wczesne dojrzewanie tych przetok.
2. Podawanie rozuwastatyny poprawia czynność naczyniową przetok AV u pacjentów z cukrzycą ze schyłkową niewydolnością nerek, zmniejszając w ten sposób ogólny odsetek powikłań związanych z przetoką i konieczność ponownej interwencji chirurgicznej.
3. Podawanie rozuwastatyny wiąże się ze zmniejszeniem ogólnoustrojowej odpowiedzi prozapalnej i stresu oksydacyjnego (stężeń cytokin prozapalnych i innych mediatorów w krążeniu) u pacjentów z cukrzycą ze schyłkową niewydolnością nerek. Z drugiej strony podawanie rozuwastatyny może mobilizować EPC pochodzące ze szpiku kostnego do krążenia ogólnoustrojowego, a liczba tych krążących prekursorów śródbłonka może mieć wartość prognostyczną dla wyników przetoki AV.
4. Podawanie rozuwastatyny zmniejsza ogólną okołooperacyjną częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych i innych chorób u pacjentów z cukrzycą ze schyłkową niewydolnością nerek.
5. Podawanie rozuwastatyny nie zwiększa częstości występowania powikłań związanych ze stosowaniem statyn (takich jak miopatia, nieprawidłowa czynność wątroby i deficyt neurologiczny) u pacjentów z cukrzycą ze schyłkową niewydolnością nerek.