Vaskulær beskyttende virkning af rosuvastatin i arteriovenøs fistel

Baggrund I Taiwan er diabetisk nefropati den næsthyppigste årsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD), men diabetespatienter medfører 12 % flere udgifter til dialysebehandling end ikke-diabetiske patienter. ESRD-patienter med diabetes er også hyppigere indlagt på grund af problemer såsom svigt af vaskulær adgang. Hæmodialyse nødvendiggør anbringelse af en arteriovenøs (AV) fistel, som involverer en direkte anastomose af den radiale/brachiale arterie og cephalic vene. I USA tegner procedurer til oprettelse af AV-fistel og behandling af den relaterede komplikation sig for over 20 % af indlæggelserne af dialysepatienter og koster omkring 100 millioner USD årligt. To store forhindringer i etableringen af ​​en brugbar og patenteret AV-fistel til dialyse er primær svigt (manglende modning af fistel til dialyse) og langsigtet overlevelse af den vaskulære adgang. Den rapporterede primære fejlrate varierer fra 20 til 50 %. Det har vist sig, at reduktion af blodgennemstrømning (>15 % fald i flow over tid) er den mest kritiske faktor for for tidlig svigt af AV fistel. Selvom blodgennemstrømningen i det venøse sted af AV-fistel også bestemmes af de omgivende drænende vener, er blod, der pumpes fra det arterielle sted, den vigtigste faktor for at opretholde tilstrækkelig fistelblodgennemstrømning. Imidlertid har meget begrænsede undersøgelser rapporteret effekten af ​​arteriel blodgennemstrømning på AV-fistelens funktion og åbenhed. Flere beviser har vist, at progressiv svigt af AV-fistel efter langvarig brug skyldes udvikling af trombose (~80%) og stenose (~20%). De mekanismer, der ligger til grund for svigtet af AV-fistel, er stadig dårligt forstået, og der er meget få, om nogen, specifikke terapeutiske tilgange, der kan øge levetiden for disse fistler. Derfor er der et kritisk behov for eksperimentelle undersøgelser, der søger at forstå de grundlæggende mekanismer for primær svigt og progressiv svigt af AV-fistelen ved diabetes mellitus.

Oprettelse af en AV-fistel er den mest almindelige vaskulære adgang for ESRD-patienter, som kræver langvarig hæmodialyse. I Taiwan har omkring 25 % af disse patienter underliggende diabetes mellitus. Imidlertid er virkningerne af hyperglykæmi på den vaskulære funktion af arteriovenøse fistel stadig uklare. Undersøgelser har vist, at blodgennemstrømningen i AV-fistelen er væsentligt reduceret hos patienter med diabetes mellitus. Diabetikere kræver også en betydelig længere periode (2 måneder mere) for modning af AV-fistel og har lidt højere komplikationsfrekvens end ikke-diabetespatienter. Diabetes mellitus er blevet vist som en uafhængig risikofaktor for nedsat blodgennemstrømning i den oprindelige arteriovenøse fistel. Sammenlignet med patienter uden adgang til diabetes var blodgennemstrømningen signifikant lavere hos patienter med diabetes mellitus (788±580 vs 1054±681 ml/min, P = 0,002). Patienter med diabetes mellitus krævede længere tid indtil første brug af deres AV-fistel end patienter uden diabetes (henholdsvis 4,4±2,9 vs. 2,9±1,6 måneder, P= 0,02). AV-adgangsrelaterede komplikationer og behov for re-intervention var højere hos disse patienter. Senest har tidligere undersøgelse identificeret, at risikoen for reduceret primær åbenhed af AV-fistel blev øget af diabetes (Hazard Ratio, 1,54; 95 % konfidensinterval, 1,14-2,07). Tilstedeværelse af diabetes er også en stærk uafhængig forudsigende faktor for reduceret initial intra-access blodgennemstrømning inden for 6 måneder efter oprettelse af AV fistel (OR 3,5, P = 0,001). Imidlertid er der i øjeblikket meget begrænset effektiv terapeutisk strategi til forebyggelse af tab af primær åbenhed og forbedring af forventet levetid for AV-adgang hos patienter med diabetes.

3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA) reduktasehæmmere (statiner) er et af de mest almindeligt ordinerede midler til at kontrollere hyperlipidæmi. Ud over deres serumlipidsænkende egenskaber har statiner i vid udstrækning vist sig at mediere adskillige vigtige pleiotrope virkninger, såsom forbedring af vaskulær endothelial dysfunktion, svækkelse af inflammatoriske responser, stabilisering af aterosklerotiske plaques, hæmning af vaskulær glatmuskelproliferation og modulering af prokoagulant. aktivitet og blodpladefunktion. Blandt disse pleiotrope virkninger er de beskyttende virkninger på vaskulær endotelfunktion for det meste blevet fremhævet. I kliniske omgivelser forbedrer statiner kardiovaskulære resultater hos patienter med aterosklerose, selv i befolkningen med normalt plasmakolesterolniveau. Forbedringen i kardiovaskulære resultater er godt korreleret med forbedret endotelfunktion ved opregulering af endothelial nitrogenoxidsyntase (eNOS) ekspression og nitrogenoxid (NO) biotilgængelighed efter behandling med statiner. På subcellulære niveauer stabiliserer statiner eNOS-messenger-ribonukleinsyren (mRNA), øger eNOS-enzymatisk aktivitet via phosphatidylinositide (PI)3-kinase-signalvejen, reducerer inflammatoriske responser i vaskulaturen, hæmmer Rho-isoprenylering og undertrykker oxideret-LDL-induceret endothelin-1 udtryk. Statiner er også blevet karakteriseret til at øge re-endotelialisering af beskadiget vaskulært endotel ved at stimulere allerede eksisterende endotelceller og ved at mobilisere knoglemarvs-afledte endotelceller (EPC'er). Samlet genopretter pletter den vaskulære endotelfunktion og medierer vaskulære beskyttende virkninger, der er uafhængige af deres lipidsænkende virkning. Selvom de gavnlige pleiotropismer af statiner er veldokumenterede i en række endotheliale dysfunktionelle lidelser, er deres potentielle terapeutiske virkninger med hensyn til at opretholde en sund, anvendelig AV-fistel hos personer med diabetes mellitus tidligere blevet påvist.

Ifølge ansøgerens viden var der ingen publiceret, randomiseret kontrol klinisk undersøgelse, der prospektivt undersøgte den vaskulære beskyttende virkning af statiner på etableringen af ​​AV-fistel hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) eller ESRD. Et langsigtet (op til 987 dage) case-kontrolstudie antydede, at patienter, der fik statinbehandling, var forbundet med en signifikant højere generel primær åbenhedsrate for AV-fistel efter 1 år (81,7 vs 66 %) og efter 2 år (71,5 vs 39,1 %). ).

I løbet af de seneste National Science Council (NSC)-finansierede år 2009-2011 foretog ansøgeren eksperimentel undersøgelse i rotter med streptozotocin-induceret diabetes, hvor en AV-fistel blev skabt i hver kontrol- og diabetiske dyr. De diabetiske rotter fik enten placebo eller rosuvastatin (10 mg/kg/d) i foder i en periode på 18 dage (3 dage før dannelse af AV-fistel og 14 efter operation). Cirkulerende klynge af differentiering (CD)133+/vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (KDR)+ EPC'er blev bestemt 2 uger efter dannelsen af ​​AV-fistel ved anvendelse af flowcytometri. Vaskulær funktion af AV-fistel blev vurderet ved isometrisk krafttest. Ekspressionen af ​​pro-inflammatoriske gener (iNOS og NADPH oxidase) og generering af superoxidanioner i fistelen blev undersøgt. Resultaterne viste, at antallet af EPC'er blev reduceret hos diabetiske rotter, og rosuvastatin øgede signifikant antallet af cirkulerende EPC. Reduceret blodgennemstrømning og svækket endotelafhængig afslapning i AV-fistelen hos dyr med diabetes blev signifikant forstærket efter behandling med rosuvastatin. Rosuvastatin svækkede også ekspressionen af ​​iNOS og NADPH oxidase og generering af superoxidanioner i fistelvævet isoleret fra diabetiske rotter. Disse fund giver det første og meget vigtige bevis, der viser, at rosuvastatin forbedrer blodgennemstrømningen og endotelfunktionen af ​​AV-fistel hos personer med diabetes mellitus ved at dæmpe aktiviteten af ​​pro-inflammatoriske gener og generering af superoxidanioner i den ombyggede vaskulatur. Baseret på disse fascinerende og opmuntrende resultater, foreslår ansøgeren at foretage en klinisk undersøgelse med at oversætte disse eksperimentelle resultater til diabetespatienter med CKD, som er planlagt til at skabe AV-fistel til yderligere hæmodialyse.

Central hypotese og specifikke mål

Den centrale hypotese for dette forskningsprojekt er, at rosuvastatin medierer pleiotropisk beskyttende effekt på vaskulær endothelfunktion og undertrykker den regionale pro-inflammatoriske reaktion i vaskulaturen, hvorfor administration af rosuvastatin i den perioperative periode med dannelse af native AV fistler hos diabetespatienter med ESRD kan forstærke den vaskulære funktion og reducere den primære svigtfrekvens af AV-fistel. Ansøgeren foreslår her at gennemføre et treårigt forskningsprojekt, der undersøger rosuvastatins terapeutiske potentiale ved etablering af AV-fistel hos patienter med diabetes mellitus. Ansøgeren vælger at teste den foreslåede virkning af rosuvastatin hos diabetespatienter. Det langsigtede mål med dette projekt er at udvikle en klinisk gennemførlig, endothel-målrettet terapeutisk strategi for en holdbar AV-fistel hos mennesker, hvilket nødvendiggør hæmodialyse. For at nå disse forskningsmål foreslår ansøgeren studier med følgende specifikke mål:

1. Administration af rosuvastatin beskytter endotelfunktionen i AV-fistelen og genopretter blodgennemstrømningshastigheden i shunten af ​​diabetespatienter med ESRD, hvilket forbedrer den primære patentrate og tidlig modning af disse fistler.
2. Administration af rosuvastatin forbedrer den vaskulære funktion af AV-fistler hos diabetespatienter med ESRD, og ​​reducerer derfor den samlede shunt-relaterede komplikationsfrekvens og behovet for kirurgiske re-interventioner.
3. Administration af rosuvastatin er forbundet med reduktion af det systemiske pro-inflammatoriske respons og oxidativt stress (niveauer af proinflammatoriske cytokiner og andre mediatorer i kredsløbet) hos diabetespatienter med ESRD. På den anden side kan administration af rosuvastatin mobilisere de knoglemarvs-afledte EPC'er ind i systemisk cirkulation, og antallet af disse cirkulerende endoteliale progenitorer kan give prognostisk værdi til resultaterne af AV-fistel.
4. Administration af rosuvastatin reducerer den samlede perioperative kardiovaskulære og andre sygeligheder hos diabetespatienter med ESRD.
5. Administration af rosuvastatin øger ikke forekomsten af ​​statin-relaterede komplikationer (såsom myopati, unormal leverfunktion og neurologisk underskud) hos diabetespatienter med ESRD.