Efeito protetor vascular da rosuvastatina na fístula arteriovenosa

Antecedentes Em Taiwan, a nefropatia diabética é a segunda causa mais comum de doença renal terminal (ESRD), mas os pacientes diabéticos geram 12% a mais de despesas com diálise do que os pacientes não diabéticos. Pacientes com insuficiência renal terminal com diabetes também são hospitalizados com mais frequência devido a problemas como falha de acesso vascular. A hemodiálise requer a colocação de uma fístula arteriovenosa (AV), que envolve uma anastomose direta da artéria radial/braquial e veia cefálica. Nos Estados Unidos, os procedimentos para confecção da fístula AV e tratamento da complicação relacionada representam mais de 20% das internações de pacientes em diálise e custam cerca de US$ 100 milhões anualmente. Dois grandes obstáculos no estabelecimento de uma fístula AV utilizável e patente para diálise são a falha primária (falha em amadurecer adequadamente para diálise) e a sobrevivência a longo prazo do acesso vascular. A taxa de falha primária relatada varia de 20 a 50%. Foi demonstrado que a redução do fluxo sanguíneo (>15% de queda do fluxo ao longo do tempo) é o fator mais crítico para a falha prematura da fístula AV. Embora o fluxo sanguíneo no local venoso da fístula AV também seja determinado pelas veias de drenagem circundantes, o sangue bombeado do local arterial é o fator mais importante na manutenção do fluxo sanguíneo suficiente da fístula. No entanto, poucos estudos relataram o efeito do fluxo sanguíneo arterial na função e patência da fístula AV. Mais evidências mostraram que a falha progressiva da fístula AV após uso prolongado se deve ao desenvolvimento de trombose (~80%) e estenose (~20%). Os mecanismos subjacentes à falha da fístula AV ainda são pouco compreendidos e existem muito poucas, se houver, abordagens terapêuticas específicas que possam aumentar a vida útil dessas fístulas. Portanto, há a necessidade crítica de estudos experimentais que busquem entender os mecanismos básicos de falha primária e falha progressiva da fístula AV no diabetes mellitus.

A criação de uma fístula AV é o acesso vascular mais comum para pacientes com insuficiência renal terminal, que necessitam de hemodiálise de longo prazo. Em Taiwan, cerca de 25% desses pacientes têm diabetes mellitus subjacente. No entanto, os efeitos da hiperglicemia na função vascular da fístula arteriovenosa ainda não estão claros. Estudos demonstraram que o fluxo sanguíneo na fístula AV é significativamente reduzido em pacientes com diabetes mellitus. Os pacientes diabéticos também requerem um período de tempo significativamente maior (mais 2 meses) para a maturação da fístula AV e têm uma taxa de complicações ligeiramente maior do que os pacientes não diabéticos. O diabetes mellitus tem se mostrado como um fator de risco independente de redução do fluxo sanguíneo na fístula arteriovenosa do vaso nativo. Comparado com pacientes sem diabetes, o fluxo sanguíneo foi significativamente menor em pacientes com diabetes mellitus (788±580 vs 1054±681 ml/min, P = 0,002). Os pacientes com diabetes mellitus necessitaram de um tempo maior até o primeiro uso de sua fístula AV do que os pacientes sem diabetes (4,4±2,9 vs 2,9±1,6 meses, respectivamente, P= 0,02). As complicações relacionadas ao acesso AV e a necessidade de reintervenção foram maiores nesses pacientes. Mais recentemente, um estudo anterior identificou que o risco de patência primária reduzida da fístula AV foi aumentado pelo diabetes (taxa de risco, 1,54; intervalo de confiança de 95%, 1,14-2,07). A presença de diabetes também é um forte fator preditivo independente para redução do fluxo sanguíneo intra-acesso inicial dentro de 6 meses após a criação da fístula AV (OR 3,5, P = 0,001). No entanto, atualmente existe uma estratégia terapêutica eficaz muito limitada na prevenção da perda de patência primária e na melhoria da expectativa de vida do acesso AV em pacientes com diabetes.

Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (estatinas) são um dos agentes mais comumente prescritos no controle da hiperlipidemia. Além de suas propriedades hipolipemiantes séricas, as estatinas demonstraram amplamente mediar vários efeitos pleiotrópicos importantes, como melhora da disfunção endotelial vascular, atenuação de respostas inflamatórias, estabilização de placas ateroscleróticas, inibição da proliferação de músculo liso vascular e modulação de pró-coagulante atividade e função plaquetária. Dentre esses efeitos pleiotrópicos, destacam-se principalmente os efeitos protetores sobre a função endotelial vascular. Em ambientes clínicos, as estatinas melhoram os resultados cardiovasculares de pacientes com aterosclerose, mesmo na população com nível de colesterol plasmático normal. A melhora nos desfechos cardiovasculares está bem correlacionada com a melhora da função endotelial pela regulação positiva da expressão endotelial da sintase do óxido nítrico (eNOS) e da biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) após o tratamento com estatinas. Em níveis subcelulares, as estatinas estabilizam o ácido ribonucléico (mRNA) mensageiro da eNOS, aumentam a atividade enzimática da eNOS via via de sinalização da fosfatidil inositídeo (PI)3 quinase, reduzem as respostas inflamatórias na vasculatura, inibem a isoprenilação de Rho e suprimem a endotelina-1 induzida por LDL oxidada expressão. As estatinas também foram caracterizadas por aumentar a reendotelização do endotélio vascular danificado, estimulando células endoteliais pré-existentes e mobilizando células progenitoras endoteliais derivadas da medula óssea (EPCs). Coletivamente, os corantes restauram a função endotelial vascular e medeiam efeitos protetores vasculares que são independentes de seus efeitos hipolipemiantes. Embora os pleiotropismos benéficos das estatinas estejam bem documentados em uma variedade de distúrbios disfuncionais endoteliais, seus potenciais efeitos terapêuticos na manutenção de uma fístula AV saudável e utilizável em indivíduos com diabetes mellitus foram previamente demonstrados.

De acordo com o conhecimento do requerente, não houve nenhum estudo clínico de controle randomizado publicado que investigou prospectivamente o efeito protetor vascular das estatinas no estabelecimento de fístula AV em pacientes com doença renal crônica (DRC) ou ESRD. Um estudo de caso-controle de longo prazo (até 987 dias) sugeriu que os pacientes que receberam terapia com estatina foram associados a uma taxa de permeabilidade primária global significativamente maior da fístula AV após 1 ano (81,7 vs 66%) e após 2 anos (71,5 vs 39,1%). ).

Durante os últimos anos financiados pelo National Science Council (NSC) de 2009-2011, o requerente realizou um estudo experimental em ratos com diabetes induzida por estreptozotocina, no qual uma fístula AV foi criada em cada controle e animais diabéticos. Os ratos diabéticos receberam placebo ou rosuvastatina (10 mg/kg/d) em ração por um período de 18 dias (3 dias antes da criação da fístula AV e 14 após a operação). Cluster circulante de diferenciação (CD)133+/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (KDR)+ EPCs foram determinados 2 semanas após a criação da fístula AV usando citometria de fluxo. A função vascular da fístula AV foi avaliada por teste de força isométrica. A expressão de genes pró-inflamatórios (iNOS e NADPH oxidase) e geração de ânions superóxido na fístula foram examinados. Os resultados mostraram que o número de EPCs foi reduzido em ratos diabéticos, e a rosuvastatina aumentou significativamente o número de EPC circulantes. O fluxo sanguíneo reduzido e o relaxamento dependente do endotélio prejudicado na fístula AV de animais com diabetes foram significativamente potencializados após o tratamento com rosuvastatina. A rosuvastatina também atenuou a expressão de iNOS e NADPH oxidase e a geração de ânions superóxido nos tecidos da fístula isolados de ratos diabéticos. Esses achados fornecem a primeira e muito importante evidência demonstrando que a rosuvastatina melhora o fluxo sanguíneo e a função endotelial da fístula AV em indivíduos com diabetes mellitus, atenuando a atividade de genes pró-inflamatórios e a geração de ânions superóxido na vasculatura remodelada. Com base nessas descobertas fascinantes e encorajadoras, o requerente propõe realizar um estudo clínico para traduzir esses resultados experimentais para pacientes diabéticos com DRC, que estão programados para a criação de fístula AV para posterior hemodiálise.

Hipótese Central e Objetivos Específicos

A hipótese central deste projeto de pesquisa é que a rosuvastatina medeia o efeito protetor pleiotrópico na função endotelial vascular e suprime a reação pró-inflamatória regional na vasculatura, portanto a administração de rosuvastatina durante o período perioperatório de criação de fístulas AV nativas em pacientes diabéticos com ESRD pode potencializar a função vascular e reduzir a taxa de falha primária de fístulas AV. Aqui, o requerente propõe realizar um projeto de pesquisa de três anos investigando o potencial terapêutico da rosuvastatina no estabelecimento de fístula AV em pacientes com diabetes mellitus. O requerente opta por testar o efeito proposto da rosuvastatina em pacientes diabéticos. O objetivo de longo prazo deste projeto é desenvolver uma estratégia terapêutica clinicamente viável e direcionada ao endotélio para uma fístula AV durável em seres humanos que necessitem de hemodiálise. Para atingir esses objetivos de pesquisa, o candidato propõe estudos com os seguintes objetivos específicos:

1. A administração de rosuvastatina protege a função endotelial na fístula AV e restaura a taxa de fluxo sanguíneo no shunt de pacientes diabéticos com insuficiência renal terminal, melhorando assim a taxa de patente primária e a maturação precoce dessas fístulas.
2. A administração de rosuvastatina melhora a função vascular de fístulas AV em pacientes diabéticos com insuficiência renal terminal, portanto, reduz a taxa geral de complicações relacionadas ao shunt e a necessidade de reintervenções cirúrgicas.
3. A administração de rosuvastatina está associada à redução da resposta pró-inflamatória sistêmica e do estresse oxidativo (níveis de citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores na circulação) em pacientes diabéticos com ESRD. Por outro lado, a administração de rosuvastatina pode mobilizar as EPCs derivadas da medula óssea para a circulação sistêmica, e o número desses progenitores endoteliais circulantes pode fornecer valor prognóstico para os resultados da fístula AV.
4. A administração de rosuvastatina reduz as morbidades cardiovasculares perioperatórias e outras morbidades em pacientes diabéticos com insuficiência renal terminal.
5. A administração de rosuvastatina não aumenta a incidência de complicações relacionadas às estatinas (como miopatia, função hepática anormal e déficit neurológico) em pacientes diabéticos com insuficiência renal terminal.