Efecto protector vascular de la rosuvastatina en la fístula arteriovenosa

Antecedentes En Taiwán, la nefropatía diabética es la segunda causa más común de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés), pero los pacientes diabéticos generan un 12% más de gastos para el cuidado de la diálisis que los pacientes no diabéticos. Los pacientes diabéticos con ESRD también son hospitalizados con mayor frecuencia debido a problemas como fallas en el acceso vascular. La hemodiálisis requiere la colocación de una fístula arteriovenosa (AV), que implica una anastomosis directa de la arteria radial/braquial y la vena cefálica. En los Estados Unidos, los procedimientos para crear la fístula AV y el tratamiento de la complicación relacionada representan más del 20 % de las hospitalizaciones de pacientes en diálisis y cuestan alrededor de US$100 millones al año. Dos obstáculos importantes para establecer una fístula AV utilizable y permeable para la diálisis son el fracaso primario (falta de maduración adecuada de la fístula para la diálisis) y la supervivencia a largo plazo del acceso vascular. La tasa de falla primaria informada varía del 20 al 50%. Se ha demostrado que la reducción del flujo sanguíneo (>15 % de caída del flujo con el tiempo) es el factor más crítico para el fracaso prematuro de la fístula AV. Aunque el flujo sanguíneo en el sitio venoso de la fístula AV también está determinado por las venas de drenaje circundantes, la sangre bombeada desde el sitio arterial es el factor más importante para mantener un flujo sanguíneo suficiente en la fístula. Sin embargo, muy pocos estudios han informado el efecto del flujo sanguíneo arterial sobre la función y la permeabilidad de la fístula AV. Más evidencias han demostrado que el fracaso progresivo de la fístula AV después del uso a largo plazo se debe al desarrollo de trombosis (~80%) y estenosis (~20%). Los mecanismos que subyacen al fracaso de la fístula AV aún no se conocen bien y existen muy pocos enfoques terapéuticos específicos, si es que hay alguno, que puedan aumentar la vida útil de estas fístulas. Por lo tanto, existe la necesidad crítica de estudios experimentales que busquen comprender los mecanismos básicos de falla primaria y falla progresiva de la fístula AV en la diabetes mellitus.

La creación de una fístula AV es el acceso vascular más común para los pacientes con ESRD, que requieren hemodiálisis a largo plazo. En Taiwán, alrededor del 25% de estos pacientes tienen diabetes mellitus subyacente. Sin embargo, los efectos de la hiperglucemia sobre la función vascular de la fístula arteriovenosa aún no están claros. Los estudios han demostrado que el flujo sanguíneo en la fístula AV se reduce significativamente en pacientes con diabetes mellitus. Los pacientes diabéticos también requieren un período de tiempo significativamente más largo (2 meses más) para la maduración de la fístula AV y tienen una tasa de complicaciones ligeramente mayor que los pacientes no diabéticos. La diabetes mellitus se ha mostrado como un factor de riesgo independiente de flujo sanguíneo reducido en la fístula arteriovenosa del vaso nativo. En comparación con los pacientes sin diabetes, el flujo sanguíneo de acceso fue significativamente menor en los pacientes con diabetes mellitus (788±580 frente a 1054±681 ml/min, P = 0,002). Los pacientes con diabetes mellitus requirieron más tiempo hasta el primer uso de su fístula AV que los pacientes sin diabetes (4,4 ± 2,9 vs 2,9 ± 1,6 meses, respectivamente, P = 0,02). Las complicaciones relacionadas con el acceso AV y la necesidad de reintervención fueron mayores en estos pacientes. Más recientemente, un estudio anterior identificó que la diabetes aumentaba el riesgo de permeabilidad primaria reducida de la fístula AV (índice de riesgo, 1,54; intervalo de confianza del 95 %, 1,14-2,07). La presencia de diabetes también es un fuerte factor predictivo independiente para la reducción del flujo sanguíneo inicial dentro del acceso dentro de los 6 meses posteriores a la creación de la fístula AV (OR 3.5, P = 0.001). Sin embargo, actualmente existe una estrategia terapéutica eficaz muy limitada en la prevención de la pérdida de la permeabilidad primaria y la mejora de la esperanza de vida del acceso AV en pacientes con diabetes.

Los inhibidores de la reductasa (estatinas) de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) son uno de los agentes más comúnmente recetados para controlar la hiperlipidemia. Además de sus propiedades hipolipemiantes séricas, se ha demostrado ampliamente que las estatinas median varios efectos pleiotrópicos importantes, como la mejora de la disfunción del endotelio vascular, la atenuación de las respuestas inflamatorias, la estabilización de las placas ateroscleróticas, la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular y la modulación de la actividad procoagulante. Actividad y función plaquetaria. Entre estos efectos pleiotrópicos, se han destacado principalmente los efectos protectores sobre la función del endotelio vascular. En entornos clínicos, las estatinas mejoran los resultados cardiovasculares de los pacientes con aterosclerosis incluso en la población con un nivel de colesterol plasmático normal. La mejora en los resultados cardiovasculares está bien correlacionada con una función endotelial mejorada mediante la regulación al alza de la expresión de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO) después del tratamiento con estatinas. A niveles subcelulares, las estatinas estabilizan el ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de eNOS, mejoran la actividad enzimática de eNOS a través de la vía de señalización de la fosfatidil inositida (PI)3 quinasa, reducen las respuestas inflamatorias en la vasculatura, inhiben la isoprenilación de Rho y suprimen la endotelina-1 inducida por LDL oxidada expresión. Las estatinas también se han caracterizado por mejorar la reendotelización del endotelio vascular dañado al estimular las células endoteliales preexistentes y al movilizar las células progenitoras endoteliales (EPC) derivadas de la médula ósea. Colectivamente, las tinciones restauran la función endotelial vascular y median los efectos protectores vasculares que son independientes de sus efectos reductores de lípidos. Aunque los pleiotropismos beneficiosos de las estatinas están bien documentados en una variedad de trastornos disfuncionales endoteliales, sus efectos terapéuticos potenciales en el mantenimiento de una fístula AV saludable y usable en sujetos con diabetes mellitus se han demostrado previamente.

Según el conocimiento del solicitante, no se publicó ningún estudio clínico de control aleatorizado que investigara prospectivamente el efecto protector vascular de las estatinas en el establecimiento de una fístula AV en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) o ESRD. Un estudio de casos y controles a largo plazo (hasta 987 días) sugirió que los pacientes que recibieron tratamiento con estatinas se asociaron con una tasa general de permeabilidad primaria significativamente mayor de la fístula AV después de 1 año (81,7 frente a 66 %) y después de 2 años (71,5 frente a 39,1 %). ).

Durante los últimos años 2009-2011 financiados por el Consejo Nacional de Ciencias (NSC), el solicitante realizó un estudio experimental en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, en el que se creó una fístula AV en cada control y en animales diabéticos. Las ratas diabéticas recibieron placebo o rosuvastatina (10 mg/kg/d) en pienso durante un período de 18 días (3 días antes de la creación de la fístula AV y 14 después de la operación). Se determinaron las EPC del grupo circulante de diferenciación (CD) 133+/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (KDR)+ 2 semanas después de la creación de la fístula AV mediante citometría de flujo. La función vascular de la fístula AV se evaluó mediante pruebas de fuerza isométrica. Se examinó la expresión de genes proinflamatorios (iNOS y NADPH oxidasa) y la generación de aniones superóxido en la fístula. Los resultados mostraron que el número de EPC se redujo en ratas diabéticas y la rosuvastatina aumentó significativamente el número de EPC circulantes. La reducción del flujo sanguíneo y el deterioro de la relajación dependiente del endotelio en la fístula AV de animales con diabetes se potenciaron significativamente después del tratamiento con rosuvastatina. La rosuvastatina también atenuó la expresión de iNOS y NADPH oxidasa, y la generación de aniones superóxido en los tejidos de la fístula aislados de ratas diabéticas. Estos hallazgos proporcionan la primera y muy importante evidencia que demuestra que la rosuvastatina mejora el flujo sanguíneo y la función endotelial de la fístula AV en sujetos con diabetes mellitus al atenuar la actividad de los genes proinflamatorios y la generación de aniones superóxido en la vasculatura remodelada. Sobre la base de estos hallazgos fascinantes y alentadores, el solicitante propone realizar un estudio clínico para traducir estos resultados experimentales a pacientes diabéticos con ERC, que están programados para la creación de una fístula AV para hemodiálisis adicional.

Hipótesis Central y Objetivos Específicos

La hipótesis central de este proyecto de investigación es que la rosuvastatina media el efecto protector pleiotrópico sobre la función endotelial vascular y suprime la reacción proinflamatoria regional en la vasculatura, por lo tanto, la administración de rosuvastatina durante el período perioperatorio de creación de fístulas AV nativas en pacientes diabéticos con ESRD puede potenciar la función vascular y reducir la tasa de fracaso primario de las fístulas AV. Aquí, el solicitante propone emprender un proyecto de investigación de tres años que investiga el potencial terapéutico de la rosuvastatina en el establecimiento de la fístula AV en pacientes con diabetes mellitus. El solicitante opta por probar el efecto propuesto de la rosuvastatina en pacientes diabéticos. El objetivo a largo plazo de este proyecto es desarrollar una estrategia terapéutica clínicamente viable y dirigida al endotelio para una fístula AV duradera en sujetos humanos que requiera hemodiálisis. Para lograr estos objetivos de investigación, el solicitante propone estudios con los siguientes objetivos específicos:

1. La administración de rosuvastatina protege la función endotelial en la fístula AV y restaura la tasa de flujo sanguíneo en la derivación de pacientes diabéticos con ESRD, por lo que mejora la tasa de permeabilidad primaria y la maduración temprana de estas fístulas.
2. La administración de rosuvastatina mejora la función vascular de las fístulas AV en pacientes diabéticos con ESRD, por lo tanto, reduce la tasa general de complicaciones relacionadas con la derivación y la necesidad de reintervenciones quirúrgicas.
3. La administración de rosuvastatina se asocia con la reducción de la respuesta proinflamatoria sistémica y el estrés oxidativo (niveles de citoquinas proinflamatorias y otros mediadores en la circulación) en pacientes diabéticos con ESRD. Por otro lado, la administración de rosuvastatina puede movilizar las EPC derivadas de la médula ósea hacia la circulación sistémica, y el número de estos progenitores endoteliales circulantes puede proporcionar un valor pronóstico para los resultados de la fístula AV.
4. La administración de rosuvastatina reduce la morbilidad cardiovascular perioperatoria general y otras morbilidades en pacientes diabéticos con ESRD.
5. La administración de rosuvastatina no aumenta la incidencia de complicaciones relacionadas con las estatinas (como miopatía, función hepática anormal y déficit neurológico) en pacientes diabéticos con ESRD.