Rosuvastatiinin verisuonia suojaava vaikutus valtimolaskimofistelissä

Tausta Taiwanissa diabeettinen nefropatia on toiseksi yleisin loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) syy, mutta diabeetikoilla on 12 % enemmän kustannuksia dialyysihoidosta kuin ei-diabeettisilla potilailla. Diabetesta sairastavat ESRD-potilaat joutuvat myös useammin sairaalaan ongelmien, kuten verisuonten pääsyn puutteen, vuoksi. Hemodialyysi edellyttää arteriovenoosisen (AV) fistelin sijoittamista, johon liittyy radiaali-/olkavarsivaltimon ja päälaskimon suora anastomoosi. Yhdysvalloissa AV-fistelin luomiseen ja siihen liittyvän komplikaation hoitoon liittyvät toimenpiteet muodostavat yli 20 % dialyysipotilaiden sairaalahoidoista ja maksavat noin 100 miljoonaa dollaria vuodessa. Kaksi suurta estettä käyttökelpoisen ja avoimen AV-fistelin luomiselle dialyysiä varten ovat primaarinen epäonnistuminen (fistelin epäonnistuminen kypsyä riittävästi dialyysiä varten) ja verisuonten pääsyn pitkäaikainen selviytyminen. Raportoitu ensisijainen vikaprosentti vaihtelee 20 - 50 %. On osoitettu, että verenvirtauksen heikkeneminen (>15 % virtauksen pudotus ajan myötä) on kriittisin tekijä AV-fistelin ennenaikaisessa epäonnistumisessa. Vaikka veren virtaus AV-fistelin laskimokohdassa määräytyy myös ympäröivien tyhjennyslaskimoiden perusteella, valtimokohdasta pumpattu veri on tärkein tekijä riittävän fistelin verenvirtauksen ylläpitämisessä. Kuitenkin hyvin rajalliset tutkimukset ovat raportoineet valtimoveren virtauksen vaikutuksesta AV-fistelin toimintaan ja avoimuuteen. Enemmän todisteita ovat osoittaneet, että AV-fistelin asteittainen epäonnistuminen pitkäaikaisen käytön jälkeen johtuu tromboosin (~ 80 %) ja ahtauman (~ 20 %) kehittymisestä. AV-fisteleiden epäonnistumisen taustalla olevia mekanismeja ymmärretään edelleen huonosti, ja on olemassa hyvin vähän, jos ollenkaan, erityisiä terapeuttisia lähestymistapoja, jotka voivat pidentää näiden fisteleiden elinikää. Siksi on olemassa kriittinen tarve kokeellisille tutkimuksille, joilla pyritään ymmärtämään AV-fistelin primaarisen epäonnistumisen ja progressiivisen epäonnistumisen perusmekanismeja diabetes mellituksessa.

AV-fistelin luominen on yleisin verisuonipääsy ESRD-potilaille, jotka tarvitsevat pitkäaikaista hemodialyysiä. Taiwanissa noin 25 prosentilla näistä potilaista on taustalla diabetes mellitus. Hyperglykemian vaikutukset valtimo-laskimofistelin verisuonitoimintaan ovat kuitenkin edelleen epäselviä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että veren virtaus AV-fistelissä on merkittävästi heikentynyt potilailla, joilla on diabetes mellitus. Diabetespotilaat tarvitsevat myös merkittävästi pidemmän ajan (2 kuukautta lisää) AV-fistelin kypsymiseen, ja heillä on hieman suurempi komplikaatioiden määrä kuin ei-diabeettisilla potilailla. Diabetes mellituksen on osoitettu olevan riippumaton riskitekijä verenkierron heikkenemiselle alkuperäisessä suonen arteriovenoosifistelissä. Verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut diabetesta, verenkierto oli merkitsevästi alhaisempi diabeetikoilla (788±580 vs 1054±681 ml/min, P = 0,002). Diabetesta sairastavat potilaat tarvitsivat pidempään AV-fistelin ensimmäiseen käyttöön kuin potilaat, joilla ei ollut diabetesta (4,4±2,9 vs. 2,9±1,6 kuukautta, P = 0,02). AV-yhteyteen liittyvät komplikaatiot ja uusintatoimenpiteen tarve olivat suuremmat näillä potilailla. Äskettäin Edellisessä tutkimuksessa havaittiin, että diabetes lisäsi riskiä AV-fistelin primaarisen läpinäkyvyyden vähenemiseen (hazard Ratio, 1,54; 95 %:n luottamusväli, 1,14-2,07). Diabeteksen esiintyminen on myös vahva itsenäinen ennustetekijä alentuneelle alkupääsyn sisäiselle verenkierrolle 6 kuukauden sisällä AV-fistelin muodostumisesta (OR 3,5, P = 0,001). Tällä hetkellä on kuitenkin hyvin rajallinen tehokas terapeuttinen strategia, jolla estetään primaarisen läpinäkyvyyden menetys ja parannetaan AV-pääsyn elinikää diabeetikoilla.

3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A (HMG-CoA) -reduktaasin estäjät (statiinit) ovat yksi yleisimmin määrätyistä aineista hyperlipidemian hallinnassa. Seerumin lipidejä alentavien ominaisuuksiensa lisäksi statiinien on laajalti osoitettu välittävän useita tärkeitä pleiotrooppisia vaikutuksia, kuten verisuonten endoteelin toimintahäiriön paranemista, tulehdusvasteiden heikkenemistä, ateroskleroottisten plakkien stabilointia, verisuonten sileän lihaksen proliferaation estämistä ja prokoagulanttien modulaatiota. aktiivisuus ja verihiutaleiden toiminta. Näistä pleiotrooppisista vaikutuksista verisuonten endoteelin toimintaan suojaavat vaikutukset on enimmäkseen korostettu. Kliinisissä olosuhteissa statiinit parantavat ateroskleroosipotilaiden sydän- ja verisuonitauteja jopa potilailla, joiden plasman kolesterolitaso on normaali. Kardiovaskulaaristen tulosten paraneminen korreloi hyvin endoteelin parantuneen toiminnan kanssa, koska endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) ilmentyminen ja typpioksidin (NO) hyötyosuus lisääntyy statiinihoidon jälkeen. Subsellulaarisella tasolla statiinit stabiloivat eNOS-lähettiribonukleiinihappoa (mRNA), tehostavat eNOS:n entsymaattista aktiivisuutta fosfatidyyli-inositidi (PI)3 -kinaasin signaalireitin kautta, vähentävät tulehdusvasteita verisuonistoon, estävät Rho-isoprenylaatiota ja estävät hapettuneen LDL-indusoitumisen. ilmaisu. Statiinien on myös karakterisoitu tehostavan vaurioituneen verisuonten endoteelin uudelleen endotelialisaatiota stimuloimalla jo olemassa olevia endoteelisoluja ja mobilisoimalla luuytimestä peräisin olevia endoteelisoluja (EPC). Yhdessä tahrat palauttavat verisuonten endoteelin toiminnan ja välittävät verisuonia suojaavia vaikutuksia, jotka ovat riippumattomia niiden lipidejä alentavista vaikutuksista. Vaikka statiinien hyödylliset pleiotropismit on hyvin dokumentoitu erilaisissa endoteelin toimintahäiriöissä, niiden mahdolliset terapeuttiset vaikutukset terveen, käyttökelpoisen AV-fistelin ylläpitämisessä diabetes mellitusta sairastavilla koehenkilöillä on osoitettu aiemmin.

Hakijan tietojen mukaan ei ole julkaistu satunnaistettua kliinistä kontrollitutkimusta, jossa olisi prospektiivisesti tutkittu statiinien verisuonia suojaavaa vaikutusta AV-fistelin muodostumiseen potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (CKD) tai ESRD. Pitkäaikainen (jopa 987 päivää) tapauskontrollitutkimus viittaa siihen, että statiinihoitoa saaneilla potilailla oli merkittävästi korkeampi AV-fistelin ensisijainen läpinäkyvyys vuoden kuluttua (81,7 vs 66 %) ja 2 vuoden kuluttua (71,5 vs 39,1 %). ).

Hakija teki kuluneiden kansallisen tiedeneuvoston (NSC) rahoittamien vuosien 2009-2011 aikana kokeellisen tutkimuksen rotilla, joilla oli streptotsotosiinin aiheuttama diabetes, jossa jokaiseen kontrolli- ja diabeettiseen eläimeen luotiin AV-fistula. Diabeettiset rotat saivat joko lumelääkettä tai rosuvastatiinia (10 mg/kg/d) ruokana 18 päivän ajan (3 päivää ennen AV-fistelin muodostumista ja 14 päivää leikkauksen jälkeen). Verenkierron erilaistumisklusteri (CD)133+/vaskulaarinen endoteelikasvutekijäreseptori (KDR)+ EPC:t määritettiin 2 viikkoa AV-fistelin luomisen jälkeen käyttämällä virtaussytometriaa. AV-fistelin verisuonten toiminta arvioitiin isometrisellä voimatestillä. Proinflammatoristen geenien (iNOS ja NADPH oksidaasi) ilmentymistä ja superoksidianionien muodostumista fistelissä tutkittiin. Tulokset osoittivat, että EPC:iden määrä väheni diabeettisilla rotilla ja rosuvastatiini lisäsi merkittävästi kiertävien EPC:iden määrää. Vähentynyt verenvirtaus ja heikentynyt endoteeliriippuvainen rentoutuminen diabetesta sairastavien eläinten AV-fistelissä voimistui merkittävästi rosuvastatiinihoidon jälkeen. Rosuvastatiini heikensi myös iNOS- ja NADPH-oksidaasin ilmentymistä ja superoksidianionien muodostumista diabeettisilta rotilta eristetyissä fistelikudoksissa. Nämä havainnot tarjoavat ensimmäisen ja erittäin tärkeän todisteen siitä, että rosuvastatiini parantaa verenkiertoa ja AV-fistelin endoteelitoimintaa diabetes mellitusta sairastavilla potilailla heikentämällä tulehdusta edistävien geenien aktiivisuutta ja synnyttämällä superoksidianioneja uudistuneessa verisuonistoon. Näiden kiehtovien ja rohkaisevien löydösten perusteella hakija ehdottaa kliinisen tutkimuksen suorittamista näiden kokeellisten tulosten kääntämiseksi kroonista munuaistautia sairastaville diabeetikoille, joille on määrä luoda AV-fisteli jatko hemodialyysihoitoa varten.

Keskeinen hypoteesi ja erityistavoitteet

Tämän tutkimusprojektin keskeinen hypoteesi on, että rosuvastatiini välittää pleiotrooppista suojaavaa vaikutusta verisuonten endoteelin toimintaan ja vaimentaa alueellista proinflammatorista reaktiota verisuonistoon, joten rosuvastatiinin antaminen natiivien AV-fistelien muodostumisen perioperatiivisen ajanjakson aikana voi tehostaa diabetespotilailla, joilla on ESRD. verisuonten toimintaa ja vähentää AV-fistelien ensisijaista epäonnistumista. Tässä hakija ehdottaa kolmivuotisen tutkimusprojektin toteuttamista, jossa tutkitaan rosuvastatiinin terapeuttista potentiaalia AV-fistelin muodostamisessa diabetes mellituspotilailla. Hakija päättää testata rosuvastatiinin ehdotettua vaikutusta diabeetikoilla. Tämän projektin pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää kliinisesti toteuttamiskelpoinen, endoteeliin kohdistettu terapeuttinen strategia kestävää AV-fisteliä varten ihmisillä, jotka edellyttävät hemodialyysihoitoa. Näiden tutkimustavoitteiden saavuttamiseksi hakija ehdottaa tutkimuksia, joilla on seuraavat erityistavoitteet:

1. Rosuvastatiinin antaminen suojaa endoteelin toimintaa AV-fistelissä ja palauttaa verenvirtauksen shuntissa diabeettisilla potilailla, joilla on ESRD, mikä parantaa näiden fistelien ensisijaista vapautumista ja varhaista kypsymistä.
2. Rosuvastatiinin antaminen parantaa AV-fistelien verisuonitoimintaa diabeettisilla potilailla, joilla on ESRD, minkä vuoksi se vähentää šunteihin liittyvien komplikaatioiden yleistä määrää ja uusintakirurgisten toimenpiteiden tarvetta.
3. Rosuvastatiinin antoon liittyy systeemisen proinflammatorisen vasteen ja oksidatiivisen stressin (proinflammatoristen sytokiinien ja muiden välittäjäaineiden tasot verenkierrossa) vähenemiseen diabeetikoilla, joilla on loppuvaiheen munuaistauti. Toisaalta rosuvastatiinin antaminen voi mobilisoida luuytimestä peräisin olevat EPC:t systeemiseen verenkiertoon, ja näiden kiertävien endoteelin progenitorien lukumäärä voi tarjota prognostista arvoa AV-fistelin tuloksille.
4. Rosuvastatiinin antaminen vähentää yleistä perioperatiivista sydän- ja verisuonisairauksia ja muita sairastumisia diabeetikoilla, joilla on ESRD.
5. Rosuvastatiinin anto ei lisää statiiniin liittyvien komplikaatioiden (kuten myopatian, epänormaalin maksan toiminnan ja neurologisen vajaatoiminnan) ilmaantuvuutta diabetespotilailla, joilla on loppuvaiheen munuaistauti.