Gefäßschutzwirkung von Rosuvastatin bei arteriovenösen Fisteln

Hintergrund In Taiwan ist die diabetische Nephropathie die zweithäufigste Ursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD), aber Diabetiker verursachen 12 % mehr Kosten für die Dialysepflege als Nicht-Diabetiker. ESRD-Patienten mit Diabetes werden auch häufiger aufgrund von Problemen wie dem Versagen des Gefäßzugangs ins Krankenhaus eingeliefert. Die Hämodialyse erfordert die Platzierung einer arteriovenösen (AV) Fistel, was eine direkte Anastomose der A. radialis/brachialis und der V. cephalica beinhaltet. In den Vereinigten Staaten machen Verfahren zur Schaffung der AV-Fistel und Behandlung der damit verbundenen Komplikation über 20 % der Krankenhauseinweisungen von Dialysepatienten aus und kosten jährlich etwa 100 Millionen US-Dollar. Zwei große Hürden bei der Etablierung einer verwendbaren und patentierten AV-Fistel für die Dialyse sind das primäre Versagen (das Versagen der Fistel, angemessen für die Dialyse zu reifen) und das langfristige Überleben des Gefäßzugangs. Die gemeldete Primärausfallrate variiert zwischen 20 und 50 %. Es hat sich gezeigt, dass die Verringerung des Blutflusses (>15 % Abfall des Flusses im Laufe der Zeit) der kritischste Faktor für das vorzeitige Versagen einer AV-Fistel ist. Obwohl der Blutfluss in der venösen Stelle der AV-Fistel auch durch die umgebenden Drainagevenen bestimmt wird, ist das von der arteriellen Stelle gepumpte Blut der wichtigste Faktor bei der Aufrechterhaltung eines ausreichenden Blutflusses in der Fistel. Allerdings haben sehr begrenzte Studien die Wirkung des arteriellen Blutflusses auf die Funktion und Durchgängigkeit von AV-Fisteln berichtet. Weitere Beweise haben gezeigt, dass das fortschreitende Versagen der AV-Fistel nach Langzeitanwendung auf die Entwicklung von Thrombose (~ 80 %) und Stenose (~ 20 %) zurückzuführen ist. Die Mechanismen, die dem Versagen von AV-Fisteln zugrunde liegen, sind noch kaum verstanden, und es gibt, wenn überhaupt, nur sehr wenige spezifische therapeutische Ansätze, die die Lebensdauer dieser Fisteln verlängern können. Daher besteht ein dringender Bedarf an experimentellen Studien, die darauf abzielen, die grundlegenden Mechanismen des primären Versagens und des fortschreitenden Versagens der AV-Fistel bei Diabetes mellitus zu verstehen.

Die Schaffung einer AV-Fistel ist der häufigste Gefäßzugang für ESRD-Patienten, die eine Langzeit-Hämodialyse benötigen. In Taiwan haben etwa 25 % dieser Patienten einen zugrunde liegenden Diabetes mellitus. Die Auswirkungen der Hyperglykämie auf die Gefäßfunktion der arteriovenösen Fisteln sind jedoch noch unklar. Studien haben gezeigt, dass der Blutfluss in der AV-Fistel bei Patienten mit Diabetes mellitus signifikant reduziert ist. Diabetiker benötigen auch einen signifikant längeren Zeitraum (2 Monate mehr) für die Reifung der AV-Fistel und haben eine etwas höhere Komplikationsrate als Nicht-Diabetiker. Diabetes mellitus hat sich als unabhängiger Risikofaktor für eine verminderte Durchblutung der arteriovenösen Fistel des nativen Gefäßes erwiesen. Im Vergleich zu Patienten ohne Diabeteszugang war der Blutfluss bei Patienten mit Diabetes mellitus signifikant niedriger (788 ± 580 vs. 1054 ± 681 ml/min, P = 0,002). Patienten mit Diabetes mellitus benötigten eine längere Zeit bis zur ersten Verwendung ihrer AV-Fistel als Patienten ohne Diabetes (4,4 ± 2,9 vs. 2,9 ± 1,6 Monate, P = 0,02). AV-Zugangsbedingte Komplikationen und die Notwendigkeit einer erneuten Intervention waren bei diesen Patienten höher. Vor kurzem hat die vorherige Studie festgestellt, dass das Risiko für eine reduzierte primäre Durchgängigkeit der AV-Fistel durch Diabetes erhöht ist (Hazard Ratio, 1,54; 95 % Konfidenzintervall, 1,14–2,07). Das Vorhandensein von Diabetes ist auch ein starker unabhängiger prädiktiver Faktor für einen reduzierten anfänglichen Blutfluss innerhalb des Zugangs innerhalb von 6 Monaten nach der Erzeugung einer AV-Fistel (OR 3,5, P = 0,001). Allerdings gibt es derzeit eine sehr begrenzte wirksame therapeutische Strategie zur Verhinderung des Verlusts der primären Durchgängigkeit und zur Verbesserung der Lebenserwartung des AV-Zugangs bei Patienten mit Diabetes.

3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer (Statine) sind eines der am häufigsten verschriebenen Mittel zur Kontrolle von Hyperlipidämie. Abgesehen von ihren Serumlipid-senkenden Eigenschaften haben Statine weithin gezeigt, dass sie mehrere wichtige pleiotrope Wirkungen vermitteln, wie z. B. Verbesserung der vaskulären endothelialen Dysfunktion, Abschwächung von Entzündungsreaktionen, Stabilisierung von atherosklerotischen Plaques, Hemmung der Proliferation der vaskulären glatten Muskulatur und Modulation des Prokoagulans Aktivität und Thrombozytenfunktion. Unter diesen pleiotropen Wirkungen wurden vor allem die schützenden Wirkungen auf die vaskuläre Endothelfunktion hervorgehoben. In klinischen Umgebungen verbessern Statine die kardiovaskulären Ergebnisse von Patienten mit Arteriosklerose, sogar in der Population mit normalem Plasmacholesterinspiegel. Die Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse korreliert gut mit einer verbesserten Endothelfunktion durch Hochregulierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS)-Expression und Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverfügbarkeit nach der Behandlung mit Statinen. Auf subzellulärer Ebene stabilisieren Statine die eNOS-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA), verstärken die enzymatische Aktivität von eNOS über den Phosphatidylinositid (PI)3-Kinase-Signalweg, reduzieren Entzündungsreaktionen im Gefäßsystem, hemmen die Rho-Isoprenylierung und unterdrücken oxidiertes LDL-induziertes Endothelin-1 Ausdruck. Statine sind auch dafür bekannt, die Reendothelisierung von geschädigtem vaskulärem Endothelium zu verstärken, indem sie bereits vorhandene Endothelzellen stimulieren und aus dem Knochenmark stammende endotheliale Vorläuferzellen (EPCs) mobilisieren. Insgesamt stellen Farbstoffe die vaskuläre Endothelfunktion wieder her und vermitteln vaskuläre Schutzwirkungen, die unabhängig von ihren lipidsenkenden Wirkungen sind. Obwohl die vorteilhaften Pleiotropismen von Statinen bei einer Vielzahl von endothelialen Dysfunktionen gut dokumentiert sind, wurden ihre potenziellen therapeutischen Wirkungen bei der Aufrechterhaltung einer gesunden, verwendbaren AV-Fistel bei Patienten mit Diabetes mellitus bereits gezeigt.

Nach Kenntnis des Anmelders wurde keine randomisierte klinische Kontrollstudie veröffentlicht, die prospektiv die vaskuläre Schutzwirkung von Statinen auf die Etablierung einer AV-Fistel bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) oder ESRD untersuchte. Eine Langzeit-Fall-Kontroll-Studie (bis zu 987 Tage) legte nahe, dass Patienten, die eine Statin-Therapie erhielten, mit einer signifikant höheren primären Gesamtoffenheitsrate von AV-Fisteln nach 1 Jahr (81,7 vs. 66 %) und nach 2 Jahren (71,5 vs. 39,1 %) assoziiert waren. ).

Während der vergangenen Jahre 2009–2011, die vom National Science Council (NSC) finanziert wurden, führte der Antragsteller experimentelle Studien an Ratten mit Streptozotocin-induziertem Diabetes durch, bei denen in jedem Kontrolltier und jedem diabetischen Tier eine AV-Fistel erzeugt wurde. Die diabetischen Ratten erhielten entweder Placebo oder Rosuvastatin (10 mg/kg/d) im Futter über einen Zeitraum von 18 Tagen (3 Tage vor der Erzeugung der AV-Fistel und 14 nach der Operation). Zirkulierende Differenzierungscluster (CD)133+/vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (KDR)+ EPCs wurden 2 Wochen nach Erzeugung der AV-Fistel unter Verwendung von Durchflusszytometrie bestimmt. Die Gefäßfunktion der AV-Fistel wurde durch isometrische Krafttests bewertet. Die Expression entzündungsfördernder Gene (iNOS und NADPH-Oxidase) und die Bildung von Superoxid-Anionen in der Fistel wurden untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anzahl der EPCs bei diabetischen Ratten reduziert war und Rosuvastatin die Anzahl der zirkulierenden EPCs signifikant erhöhte. Reduzierter Blutfluss und beeinträchtigte endothelabhängige Relaxation in der AV-Fistel von Tieren mit Diabetes wurden nach der Behandlung mit Rosuvastatin signifikant potenziert. Rosuvastatin schwächte auch die Expression von iNOS- und NADPH-Oxidase und die Bildung von Superoxid-Anionen in den aus diabetischen Ratten isolierten Fistelgeweben ab. Diese Ergebnisse liefern den ersten und sehr wichtigen Beweis dafür, dass Rosuvastatin den Blutfluss und die Endothelfunktion der AV-Fistel bei Patienten mit Diabetes mellitus verbessert, indem es die Aktivität entzündungsfördernder Gene und die Bildung von Superoxidanionen im umgebauten Gefäßsystem abschwächt. Auf der Grundlage dieser faszinierenden und ermutigenden Ergebnisse schlägt der Antragsteller vor, eine klinische Studie zur Übertragung dieser experimentellen Ergebnisse auf diabetische Patienten mit CKD durchzuführen, bei denen eine AV-Fistel für die weitere Hämodialyse angelegt werden soll.

Zentrale Hypothese und spezifische Ziele

Die zentrale Hypothese dieses Forschungsprojekts ist, dass Rosuvastatin eine pleiotrope Schutzwirkung auf die vaskuläre Endothelfunktion vermittelt und die regionale proinflammatorische Reaktion im Gefäßsystem unterdrückt, daher kann die Verabreichung von Rosuvastatin während der perioperativen Phase der Bildung nativer AV-Fisteln bei diabetischen Patienten mit ESRD potenzieren die Gefäßfunktion und reduzieren die primäre Ausfallrate von AV-Fisteln. Hier schlägt der Antragsteller vor, ein dreijähriges Forschungsprojekt durchzuführen, das das therapeutische Potenzial von Rosuvastatin bei der Etablierung einer AV-Fistel bei Patienten mit Diabetes mellitus untersucht. Der Antragsteller entscheidet sich dafür, die vorgeschlagene Wirkung von Rosuvastatin bei Diabetikern zu testen. Das langfristige Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung einer klinisch durchführbaren, auf das Endothel ausgerichteten therapeutischen Strategie für eine dauerhafte AV-Fistel bei Menschen, die eine Hämodialyse erfordern. Um diese Forschungsziele zu erreichen, schlägt der Antragsteller Studien mit folgenden spezifischen Zielen vor:

1. Die Verabreichung von Rosuvastatin schützt die Endothelfunktion in der AV-Fistel und stellt die Blutflussrate im Shunt von diabetischen Patienten mit ESRD wieder her, wodurch die primäre Patentrate und die frühe Reifung dieser Fisteln verbessert werden.
2. Die Verabreichung von Rosuvastatin verbessert die vaskuläre Funktion von AV-Fisteln bei diabetischen Patienten mit ESRD und reduziert daher die allgemeine Shunt-bedingte Komplikationsrate und die Notwendigkeit chirurgischer erneuter Eingriffe.
3. Die Verabreichung von Rosuvastatin ist bei diabetischen Patienten mit ESRD mit einer Verringerung der systemischen proinflammatorischen Reaktion und des oxidativen Stresses (Spiegel proinflammatorischer Zytokine und anderer Mediatoren im Kreislauf) verbunden. Andererseits kann die Verabreichung von Rosuvastatin die aus dem Knochenmark stammenden EPCs in den systemischen Kreislauf mobilisieren, und die Anzahl dieser zirkulierenden endothelialen Vorläufer kann einen prognostischen Wert für die Folgen einer AV-Fistel liefern.
4. Die Verabreichung von Rosuvastatin reduziert die perioperative kardiovaskuläre und andere Morbidität insgesamt bei diabetischen Patienten mit ESRD.
5. Die Verabreichung von Rosuvastatin erhöht nicht die Inzidenz von Statin-bedingten Komplikationen (wie Myopathie, abnorme Leberfunktion und neurologisches Defizit) bei diabetischen Patienten mit ESRD.