동정맥루에서 Rosuvastatin의 혈관 보호 효과

배경 대만에서 당뇨병성 신장병증은 말기 신장 질환(ESRD)의 두 번째로 흔한 원인이지만 당뇨병 환자는 비당뇨병 환자보다 투석 치료 비용이 12% 더 많습니다. 당뇨병이 있는 ESRD 환자는 또한 혈관 접근 장애와 같은 문제로 인해 더 자주 입원합니다. 혈액 투석은 요골/상완 동맥 및 두부 정맥의 직접적인 문합을 포함하는 동정맥(AV) 누공의 배치를 필요로 합니다. 미국에서는 방실루 생성술과 관련 합병증 치료가 투석환자 입원의 20% 이상을 차지하며 연간 약 1억 달러의 비용이 든다. 투석을 위해 사용 가능하고 특허가 있는 AV 누공을 확립하는 데 있어 두 가지 주요 장애물은 일차적 실패(누공이 투석을 위해 적절하게 성숙하지 못함)와 혈관 통로의 장기 생존입니다. 보고된 1차 실패율은 20%에서 50%까지 다양합니다. 혈류의 감소(시간 경과에 따른 흐름의 >15% 강하)가 AV 누공의 조기 부전의 가장 중요한 요인인 것으로 나타났습니다. AV 누공의 정맥 부위의 혈류도 주변 배액 정맥에 의해 결정되지만 동맥 부위에서 펌핑되는 혈액은 충분한 누공 혈류를 유지하는 데 가장 중요한 요소입니다. 그러나 AV 누공의 기능과 개방성에 대한 동맥 혈류의 영향을 보고한 연구는 매우 제한적입니다. 장기간 사용 후 AV 누공의 진행성 부전은 혈전증(~80%) 및 협착증(~20%)의 발생에 기인한다는 더 많은 증거가 있습니다. AV 누공 부전의 기저에 깔린 기전은 여전히 ​​잘 이해되지 않고 있으며 이러한 누공의 수명을 늘릴 수 있는 특정 치료 방법은 거의 없습니다. 따라서 당뇨병에서 AV 누공의 일차적 실패와 진행성 실패의 기본 메커니즘을 이해하려는 실험적 연구가 절실히 필요합니다.

AV 누공 생성은 장기 혈액 투석이 필요한 ESRD 환자에게 가장 흔한 혈관 접근입니다. 대만에서는 이 환자의 약 25%가 기저 당뇨병을 가지고 있습니다. 그러나 동정맥루의 혈관 기능에 대한 고혈당증의 영향은 아직 명확하지 않습니다. 연구에 따르면 진성 당뇨병 환자에서 AV 누공의 혈류가 상당히 감소하는 것으로 나타났습니다. 당뇨병 환자는 또한 AV 누공의 성숙에 훨씬 더 긴 기간(2개월 이상)이 필요하며, 비당뇨병 환자보다 합병증 발생률이 약간 더 높습니다. 진성 당뇨병은 천연 혈관 동정맥 누공에서 감소된 혈류의 독립적인 위험 인자로 나타났습니다. 당뇨병이 없는 환자와 비교하여 당뇨병 환자에서 접근 혈류가 유의하게 낮았습니다(788±580 vs 1054±681 ml/min, P = 0.002). 당뇨병 환자는 당뇨병이 없는 환자보다 AV 누공을 처음 사용할 때까지 더 오랜 시간이 필요했습니다(각각 4.4±2.9개월 vs 2.9±1.6개월, P=0.02). AV 접근 관련 합병증과 재중재의 필요성은 이들 환자에서 더 높았습니다. 가장 최근에, 이전 연구는 당뇨병에 의해 AV 누공의 일차 개통성 감소 위험이 증가한다는 것을 확인했습니다(위험비, 1.54; 95% 신뢰 구간, 1.14-2.07). 당뇨병의 존재는 또한 AV 누공 생성 후 6개월 이내에 감소된 초기 액세스 내 혈류 감소에 대한 강력한 독립적인 예측 인자입니다(OR 3.5, P = 0.001). 그러나 현재 당뇨병 환자에서 일차 개통성 손실을 예방하고 AV 접근의 기대 수명을 개선하는 효과적인 치료 전략은 매우 제한적입니다.

3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A(HMG-CoA) 환원효소 억제제(스타틴)는 고지혈증 조절에 가장 일반적으로 처방되는 약제 중 하나입니다. 스타틴은 혈청 지질 저하 특성 외에도 혈관 내피 기능 장애 개선, 염증 반응 감쇠, 죽상동맥경화반 안정화, 혈관 평활근 증식 억제, 응고촉진 조절과 같은 몇 가지 중요한 다발성 효과를 중재하는 것으로 널리 알려져 있습니다. 활동 및 혈소판 기능. 이러한 다발성 효과 중에서 혈관 내피 기능에 대한 보호 효과가 대부분 강조되었습니다. 임상 환경에서 스타틴은 혈장 콜레스테롤 수치가 정상인 집단에서도 죽상동맥경화증 환자의 심혈관 결과를 개선합니다. 심혈관 결과의 개선은 스타틴 치료 후 내피 산화질소 신타제(eNOS) 발현 및 산화질소(NO) 생체 이용률의 상향 조절에 의한 개선된 내피 기능과 밀접한 관련이 있습니다. 세포 이하 수준에서 스타틴은 eNOS 메신저 리보핵산(mRNA)을 안정화하고, 포스파티딜 이노시타이드(PI) 3 키나아제 신호 경로를 통해 eNOS 효소 활성을 강화하고, 맥관 구조의 염증 반응을 감소시키고, Rho 이소프레닐화를 억제하고, 산화된 LDL 유도 엔도텔린-1을 억제합니다. 표현. 스타틴은 또한 이미 존재하는 내피 세포를 자극하고 골수 유래 내피 전구 세포(EPC)를 동원하여 손상된 혈관 내피의 재내피화를 향상시키는 것으로 특징지어졌습니다. 총체적으로 얼룩은 혈관 내피 기능을 회복시키고 지질 저하 효과와 독립적인 혈관 보호 효과를 중재합니다. 스타틴에 의한 유익한 다발성 발현은 다양한 내피 기능 장애 장애에서 잘 기록되어 있지만 당뇨병 환자에서 건강하고 사용 가능한 AV 누공을 유지하는 잠재적인 치료 효과는 이전에 입증되었습니다.

신청자의 지식에 따르면, 만성 신장 질환(CKD) 또는 ESRD 환자의 AV 누공 형성에 대한 스타틴의 혈관 보호 효과를 전향적으로 조사한 발표된 무작위 대조 임상 연구는 없습니다. 장기(최대 987일) 환자-대조군 연구에서 스타틴 요법을 받는 환자는 1년 후(81.7 대 66%) 및 2년 후(71.5 대 39.1%) AV 누공의 전체 일차 개통률이 유의하게 더 높은 것으로 나타났습니다. ).

지난 2009-2011년 국가과학위원회(National Science Council, NSC)가 자금을 지원한 해 동안, 출원인은 스트렙토조토신 유도 당뇨병이 있는 쥐에서 실험 연구를 수행했으며, 여기에서 각 대조군 및 당뇨병 동물에서 AV 누공이 생성되었습니다. 당뇨병 쥐는 18일(AV 누공 생성 전 3일 및 수술 후 14일) 동안 위약 또는 로수바스타틴(10 mg/kg/d)을 섭취했습니다. 분화의 순환 클러스터(CD)133+/혈관 내피 성장 인자 수용체(KDR)+ EPC는 유동 세포 계측법을 사용하여 AV 누공 생성 2주 후에 결정되었습니다. AV 누공의 혈관 기능은 아이소메트릭 힘 테스트로 평가되었습니다. 누공에서 전 염증 유전자 (iNOS 및 NADPH oxidase)의 발현과 superoxide anions의 생성을 조사했습니다. 결과는 당뇨병 쥐에서 EPC의 수가 감소했으며 rosuvastatin이 순환 EPC의 수를 크게 증가시켰다는 것을 보여주었습니다. 당뇨병이 있는 동물의 AV 누공에서 감소된 혈류 및 손상된 내피 의존성 이완은 로수바스타틴으로 치료한 후 상당히 강화되었습니다. 로수바스타틴은 또한 iNOS 및 NADPH 산화효소의 발현과 당뇨병 쥐에서 분리한 누공 조직에서 과산화물 음이온의 생성을 약화시켰습니다. 이러한 발견은 로수바스타틴이 재형성된 맥관 구조에서 프로-염증 유전자의 활성 및 슈퍼옥사이드 음이온의 생성을 약화시킴으로써 진성 당뇨병 환자에서 AV 누공의 혈류 및 내피 기능을 개선한다는 것을 입증하는 첫 번째이자 매우 중요한 증거를 제공합니다. 이러한 매력적이고 고무적인 발견에 기초하여, 출원인은 추가 혈액 투석을 위해 AV 누공을 생성할 예정인 CKD가 있는 당뇨병 환자에게 이러한 실험 결과를 번역하는 임상 연구를 수행할 것을 제안합니다.

중심 가설 및 특정 목표

본 연구 프로젝트의 중심 가설은 로수바스타틴이 혈관 내피 기능에 대한 다발성 보호 효과를 매개하고 맥관 구조에서 국소 전 염증 반응을 억제하므로 ESRD가 있는 당뇨병 환자에서 네이티브 AV 누공 생성의 수술 전후 기간 동안 로수바스타틴 투여가 강화될 수 있다는 것입니다. 혈관 기능을 개선하고 AV 누공의 주요 실패율을 줄입니다. 여기에서 신청자는 진성 당뇨병 환자의 AV 누공 형성에 있어 로수바스타틴의 치료 가능성을 조사하는 3년 연구 프로젝트를 수행할 것을 제안합니다. 신청자는 당뇨병 환자에서 제안된 로수바스타틴의 효과를 시험하기로 선택합니다. 이 프로젝트의 장기 목표는 혈액 투석을 필요로 하는 인간 대상의 내구성 있는 AV 누공에 대해 임상적으로 실현 가능한 내피 표적 치료 전략을 개발하는 것입니다. 이러한 연구 목표를 달성하기 위해 지원자는 다음과 같은 구체적인 목표를 가진 연구를 제안합니다.

1. 로수바스타틴의 투여는 AV 누공의 내피 기능을 보호하고 ESRD가 있는 당뇨병 환자의 션트에서 혈류 속도를 회복시켜 이러한 누공의 일차 특허율과 조기 성숙을 향상시킵니다.
2. 로수바스타틴의 투여는 ESRD가 있는 당뇨병 환자의 AV 누공의 혈관 기능을 개선하므로 전체 션트 관련 합병증 비율과 외과적 재중재의 필요성을 감소시킵니다.
3. 로수바스타틴의 투여는 ESRD가 있는 당뇨병 환자의 전신 전염증 반응 및 산화 스트레스(순환계의 전염증성 사이토카인 및 기타 매개체 수준)의 감소와 관련이 있습니다. 한편, 로수바스타틴의 투여는 골수 유래 EPC를 전신 순환으로 동원할 수 있으며, 이러한 순환 내피 전구체의 수는 AV 누공의 결과에 대한 예후적 가치를 제공할 수 있습니다.
4. 로수바스타틴의 투여는 말기신부전 당뇨병 환자의 전반적인 수술 전후 심혈관 및 기타 이환율을 감소시킵니다.
5. ESRD가 있는 당뇨병 환자에서 로수바스타틴의 투여는 스타틴 관련 합병증(예: 근병증, 비정상적인 간 기능 및 신경학적 결함)의 발생률을 증가시키지 않습니다.