Effetto protettivo vascolare della rosuvastatina nella fistola arterovenosa

Sfondo A Taiwan, la nefropatia diabetica è la seconda causa più comune di malattia renale allo stadio terminale (ESRD), ma i pazienti diabetici generano il 12% in più di spesa per la cura della dialisi rispetto ai pazienti non diabetici. I pazienti con ESRD con diabete sono anche più frequentemente ricoverati in ospedale a causa di problemi come il fallimento dell'accesso vascolare. L'emodialisi richiede il posizionamento di una fistola arterovenosa (AV), che comporta un'anastomosi diretta dell'arteria radiale/brachiale e della vena cefalica. Negli Stati Uniti, le procedure per la creazione della fistola AV e il trattamento della relativa complicanza rappresentano oltre il 20% dei ricoveri di pazienti in dialisi e costano circa 100 milioni di dollari all'anno. Due ostacoli principali nello stabilire una fistola AV utilizzabile e pervia per la dialisi sono il fallimento primario (incapacità della fistola di maturare adeguatamente per la dialisi) e la sopravvivenza a lungo termine dell'accesso vascolare. Il tasso di fallimento primario riportato varia dal 20 al 50%. È stato dimostrato che la riduzione del flusso sanguigno (calo del flusso >15% nel tempo) è il fattore più critico per il fallimento prematuro della fistola AV. Sebbene il flusso sanguigno nel sito venoso della fistola AV sia determinato anche dalle vene drenanti circostanti, il sangue pompato dal sito arterioso è il fattore più importante per mantenere un flusso sanguigno sufficiente della fistola. Tuttavia, studi molto limitati hanno riportato l'effetto del flusso sanguigno arterioso sulla funzione e sulla pervietà della fistola AV. Ulteriori evidenze hanno dimostrato che il progressivo fallimento della fistola AV dopo l'uso a lungo termine è dovuto allo sviluppo di trombosi (~80%) e stenosi (~20%). I meccanismi che sono alla base del fallimento della fistola AV sono ancora poco conosciuti e ci sono pochissimi approcci terapeutici specifici, se non nessuno, che possono aumentare la durata di queste fistole. Pertanto, vi è la necessità critica di studi sperimentali che cerchino di comprendere i meccanismi di base del fallimento primario e del fallimento progressivo della fistola AV nel diabete mellito.

La creazione di una fistola AV è l'accesso vascolare più comune per i pazienti con ESRD, che richiedono un'emodialisi a lungo termine. A Taiwan, circa il 25% di questi pazienti ha il diabete mellito sottostante. Tuttavia, gli effetti dell'iperglicemia sulla funzione vascolare della fistola artero-venosa sono ancora poco chiari. Gli studi hanno dimostrato che il flusso sanguigno nella fistola AV è significativamente ridotto nei pazienti con diabete mellito. I pazienti diabetici richiedono anche un periodo di tempo significativamente più lungo (2 mesi in più) per la maturazione della fistola AV e hanno un tasso di complicanze leggermente più elevato rispetto ai pazienti non diabetici. Il diabete mellito è stato dimostrato come un fattore di rischio indipendente di ridotto flusso sanguigno nella fistola artero-venosa del vaso nativo. Rispetto ai pazienti senza diabete, il flusso sanguigno di accesso era significativamente inferiore nei pazienti con diabete mellito (788±580 vs 1054±681 ml/min, P = 0,002). I pazienti con diabete mellito hanno richiesto un tempo più lungo fino al primo utilizzo della loro fistola AV rispetto ai pazienti senza diabete (4,4 ± 2,9 vs 2,9 ± 1,6 mesi, rispettivamente, P = 0,02). Le complicanze correlate all'accesso AV e la necessità di reintervento erano più elevate in questi pazienti. Più recentemente, uno studio precedente ha identificato che il rischio di riduzione della pervietà primaria della fistola AV era aumentato dal diabete (rapporto di rischio, 1,54; intervallo di confidenza al 95%, 1,14-2,07). La presenza di diabete è anche un forte fattore predittivo indipendente per la riduzione del flusso sanguigno intra-accesso iniziale entro 6 mesi dalla creazione della fistola AV (OR 3,5, P = 0,001). Tuttavia, attualmente esiste una strategia terapeutica efficace molto limitata nella prevenzione della perdita della pervietà primaria e nel miglioramento dell'aspettativa di vita dell'accesso AV nei pazienti con diabete.

Gli inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi (statine) sono uno degli agenti più comunemente prescritti nel controllo dell'iperlipidemia. Oltre alle loro proprietà ipolipemizzanti sieriche, è stato ampiamente dimostrato che le statine mediano diversi importanti effetti pleiotropici, come il miglioramento della disfunzione endoteliale vascolare, l'attenuazione delle risposte infiammatorie, la stabilizzazione delle placche aterosclerotiche, l'inibizione della proliferazione della muscolatura liscia vascolare e la modulazione dell'attività procoagulante attività e funzione piastrinica. Tra questi effetti pleiotropici sono stati maggiormente evidenziati gli effetti protettivi sulla funzione endoteliale vascolare. In ambito clinico, le statine migliorano gli esiti cardiovascolari dei pazienti con aterosclerosi anche nella popolazione con livelli normali di colesterolo plasmatico. Il miglioramento degli esiti cardiovascolari è ben correlato con il miglioramento della funzione endoteliale mediante sovraregolazione dell'espressione dell'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) e della biodisponibilità dell'ossido nitrico (NO) dopo il trattamento con statine. A livello subcellulare, le statine stabilizzano l'acido ribonucleico messaggero di eNOS (mRNA), migliorano l'attività enzimatica di eNOS attraverso la via di segnalazione della fosfatidil inositide (PI)3 chinasi, riducono le risposte infiammatorie nel sistema vascolare, inibiscono l'isoprenilazione di Rho e sopprimono l'endotelina-1 indotta dalle LDL ossidate espressione. Le statine sono state anche caratterizzate per migliorare la ri-endotelizzazione dell'endotelio vascolare danneggiato stimolando le cellule endoteliali preesistenti e mobilizzando le cellule progenitrici endoteliali derivate dal midollo osseo (EPC). Collettivamente, le macchie ripristinano la funzione endoteliale vascolare e mediano gli effetti protettivi vascolari che sono indipendenti dai loro effetti ipolipemizzanti. Sebbene i benefici pleiotropismi delle statine siano ben documentati in una varietà di disturbi disfunzionali endoteliali, i loro potenziali effetti terapeutici nel mantenere una fistola AV sana e utilizzabile in soggetti con diabete mellito sono stati precedentemente dimostrati.

In base alle conoscenze del richiedente, non è stato pubblicato alcuno studio clinico di controllo randomizzato pubblicato che abbia esaminato in modo prospettico l'effetto protettivo vascolare delle statine sull'instaurazione di fistola AV in pazienti con malattia renale cronica (CKD) o ESRD. Uno studio caso-controllo a lungo termine (fino a 987 giorni) ha suggerito che i pazienti in terapia con statine erano associati a un tasso di pervietà primaria complessiva significativamente più alto della fistola AV dopo 1 anno (81,7 vs 66%) e dopo 2 anni (71,5 vs 39,1% ).

Durante gli anni 2009-2011, finanziati dal National Science Council (NSC), il richiedente ha intrapreso uno studio sperimentale su ratti con diabete indotto da streptozotocina, in cui è stata creata una fistola AV in ogni animale di controllo e diabetico. I ratti diabetici hanno ricevuto placebo o rosuvastatina (10 mg/kg/giorno) in cibo per un periodo di 18 giorni (3 giorni prima della creazione della fistola AV e 14 giorni dopo l'operazione). Cluster di differenziazione circolante (CD) 133 + / recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (KDR) + EPC sono stati determinati 2 settimane dopo la creazione della fistola AV mediante citometria a flusso. La funzione vascolare della fistola AV è stata valutata mediante test di forza isometrica. Sono state esaminate l'espressione di geni pro-infiammatori (iNOS e NADPH ossidasi) e la generazione di anioni superossido nella fistola. I risultati hanno mostrato che il numero di EPC era ridotto nei ratti diabetici e la rosuvastatina aumentava significativamente il numero di EPC circolanti. Il flusso sanguigno ridotto e il rilassamento endotelio-dipendente compromesso nella fistola AV degli animali con diabete sono stati significativamente potenziati dopo il trattamento con rosuvastatina. La rosuvastatina ha anche attenuato l'espressione di iNOS e NADPH ossidasi e la generazione di anioni superossido nei tessuti della fistola isolati dai ratti diabetici. Questi risultati forniscono la prima e molto importante prova che dimostra che la rosuvastatina migliora il flusso sanguigno e la funzione endoteliale della fistola AV nei soggetti con diabete mellito attenuando l'attività dei geni pro-infiammatori e la generazione di anioni superossido nel sistema vascolare rimodellato. Sulla base di questi risultati affascinanti e incoraggianti, il richiedente propone di intraprendere uno studio clinico per tradurre questi risultati sperimentali in pazienti diabetici con CKD, che sono programmati per la creazione di fistola AV per ulteriore emodialisi.

Ipotesi centrale e obiettivi specifici

L'ipotesi centrale di questo progetto di ricerca è che la rosuvastatina media l'effetto protettivo pleiotropico sulla funzione endoteliale vascolare e sopprime la reazione pro-infiammatoria regionale nel sistema vascolare, pertanto la somministrazione di rosuvastatina durante il periodo perioperatorio di creazione di fistole AV native nei pazienti diabetici con ESRD può potenziare la funzione vascolare e ridurre il tasso di fallimento primario delle fistole AV. In questo caso, il richiedente propone di intraprendere un progetto di ricerca triennale che esamini il potenziale terapeutico della rosuvastatina nell'instaurazione della fistola AV nei pazienti con diabete mellito. Il richiedente sceglie di testare l'effetto proposto della rosuvastatina nei pazienti diabetici. L'obiettivo a lungo termine di questo progetto è sviluppare una strategia terapeutica clinicamente fattibile e mirata all'endotelio per una fistola AV duratura in soggetti umani che necessita di emodialisi. Per raggiungere questi obiettivi di ricerca il candidato propone studi con i seguenti obiettivi specifici:

1. La somministrazione di rosuvastatina protegge la funzione endoteliale nella fistola AV e ripristina la velocità del flusso sanguigno nello shunt dei pazienti diabetici con ESRD, migliorando così il tasso di brevetto primario e la maturazione precoce di queste fistole.
2. La somministrazione di rosuvastatina migliora la funzione vascolare delle fistole AV nei pazienti diabetici con ESRD, quindi riduce il tasso complessivo di complicanze correlate allo shunt e la necessità di reinterventi chirurgici.
3. La somministrazione di rosuvastatina è associata alla riduzione della risposta proinfiammatoria sistemica e dello stress ossidativo (livelli di citochine proinfiammatorie e altri mediatori nella circolazione) nei pazienti diabetici con ESRD. D'altra parte, la somministrazione di rosuvastatina può mobilizzare le EPC derivate dal midollo osseo nella circolazione sistemica e il numero di questi progenitori endoteliali circolanti può fornire un valore prognostico agli esiti della fistola AV.
4. La somministrazione di rosuvastatina riduce la morbilità cardiovascolare perioperatoria complessiva e altre morbilità nei pazienti diabetici con ESRD.
5. La somministrazione di rosuvastatina non aumenta l'incidenza di complicanze correlate alle statine (come miopatia, funzionalità epatica anomala e deficit neurologico) nei pazienti diabetici con ESRD.