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小児、青年および若年成人におけるニロチニブと組み合わせたビンブラスチンの研究 (VINILO)

2022年5月24日 更新者：Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris

難治性または再発性の低悪性度グリオーマを有する小児、青年、および若年成人におけるニロチニブと組み合わせたビンブラスチンの第 I-II 相試験

第 I 相試験とその後の第 II 相試験を連続して含む、多施設共同、非盲検、前向き研究。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

低悪性度神経膠腫 (LGG) は、小児で最も頻繁に発生する脳腫瘍の種類です。 彼らはしばしば化学感受性です。 しかし、これらの腫瘍の 50% 以上が治療開始後 5 年以内に進行し、二次治療が必要になります (Laithier、JCO 2003)。 ほとんどの場合、患者はまだ若く、放射線療法による副作用のリスクがあるため、別の治療が必要になります。 腫瘍が第一選択の化学療法に反応しない場合、予後は悪化し、視神経膠腫による最初の 5 年以内の死亡率は 25% になります (de Haas, Pediatr Blood Cancer 2009)。 ビンブラスチン (Velbe®) は、増殖抑制効果と血管新生抑制効果の両方を備えた低悪性度神経膠腫に有効な薬剤です。 毎週のビンブラスチン (6 mg/m²/週) のカナダ第 II 相の更新では、最初の 31 人の患者で 1 つの完全奏効 (CR)、3 つの部分奏効 (PR)、および 9 つのマイナー奏効 (MR) が報告された (Bouffet, Abstract in Neuro -腫瘍学 2008)。 1 年無増悪生存率 (PFS) 率は 57% でした。 治療の耐性は中程度であり、ランゲルハンス細胞組織球症および未分化大細胞型リンパ腫（ALCL）のように長期の維持療法が可能です。 これらのデータは、小児の低悪性度神経膠腫でこのアプローチをさらにテストすることを奨励しています。

ニロチニブは、c-Kit、DDR1、および PDGF 受容体アルファおよびベータに影響を与えることが知られているチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。 PDGF は、正常および腫瘍のアストロ サイトとオリゴデンドロ サイトの成長因子です。 さらに、PDGF 受容体は小児の低悪性度神経膠腫血管で発現します (McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003; Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009)。 このクラスの TKI に対する腫瘍反応は時折報告されています (Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009; McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003)。 単剤療法として使用した場合、このクラスの TKI は、脳腫瘍のある子供を含め、子供に十分に許容されました (Wayne, Blood 2008; Baruchel, Eur J Cancer 2009; Geerger, Eur J Cancer 2009)。 ビンブラスチンとニロチニブは、それらの異なる抗血管新生メカニズム、限定的で重複しない毒性を利用して、小児の低悪性度神経膠腫の治療において興味深い役割を果たす可能性があります。 PDGFRA と c-kit の相互作用を介したニロチニブは、NF1 マウスモデルで示されているように、腫瘍成長の重要な要因である腫瘍の間質を妨害する可能性もあります (Daginakatte, Cancer Res 2008; Kim, Neuroscience 2010; Simmons, J Neuropathol Exp Neurol 2011)。 どちらの薬剤も、特に樹状細胞において免疫刺激効果があり、選択された患者の治療中に調査されます (Tanaka, Cancer Res 2009; Nishioka Immunotherapy 2011) 第 II 相の前に、単剤としてのビンブラスチンと比較した併用の有効性を評価する、ニロチニブおよびビンブラスチンは、組み合わせて投与する場合の各薬剤の推奨用量を特定するために、用量を漸増させて投与する必要があります。 試験のこのフェーズ I 部分は、シトクロム P450 CYP3A4 の基質である 2 つの薬剤の相互作用の可能性によって正当化されます。 ニロチニブの初期/開始用量 (115 mg/m² BID) は、成人の単剤療法として使用する場合の推奨用量の 50% になります (800 mg/日: 400 mg BID = 230 mg/m2 BID)。 ビンブラスチンの初期/開始用量は、単剤療法として使用する場合、または他の化学療法薬と組み合わせて使用​​する場合の推奨用量の 50% になります (つまり、週に 1 回 3 mg/m2)。 これは、組み合わせて使用​​する場合、両方の薬物の薬物動態データを取得することを正当化します。 血液悪性腫瘍の小児科における単剤としてのニロチニブを評価する第 I 相試験が進行中であり、ITCC と COG グループによって運営されており、230 mg/m² から 460 mg/m² BID の用量レベルが検討されています。 2012 年までに予定されているこの第 I 相試験の結果と、現在の試験のデータを考慮して、ニロチニブのより高い用量レベル (350 mg/m² BID) を開始できるかどうかを決定します。

研究の種類

介入

入学 (実際)

35

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イギリス
    • Birmingham
      • Edgbaston、Birmingham、イギリス、B15 2TT
        • Cancer Research UK Clinical Trials Unit School of Cancer Sciences University of Birmingham
  • イタリア
      • Padua、イタリア、35128
        • University Hospital of Padua
  • オランダ
      • Rotterdam、オランダ、3015GJ
        • Erasmus MC/Sophia Children's Hospital
  • オーストリア
      • Vienna、オーストリア、A-1090
        • Medical University of Vienna
  • スイス
      • Bern、スイス、3008
        • Swiss Pediatric Oncology Group
  • スペイン
      • Barcelona、スペイン、08950
        • Fundació Sant Joan de Déu
  • デンマーク
      • Copenhagen、デンマーク、DK - 2100
        • Rigshospitalet
  • フランス
    • Val De Marne
      • Villejuif、Val De Marne、フランス、94805
        • Gustave Roussy

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

6ヶ月～20年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. -患者、または両親または法定代理人が署名した書面によるインフォームドコンセントと未成年の子供の同意。
  2. 年齢: 6 か月から 21 歳未満 (入学時)
  3. -組織学的に確認された非NF1患者の低悪性度神経膠腫（研究登録時にそれ以上の生検は必要ありません）。 NF1 および視神経経路神経膠腫の患者の場合、低悪性度神経膠腫の放射線診断を確認するために生検は必要ありません。
  4. 手術のみを考慮していない、少なくとも1回の第一選択療法後の再発または難治性腫瘍。
  5. 形態学的MRIで評価可能な疾患
  6. -12歳以上の患者のカルノフスキーパフォーマンスステータススコア>= 70％、または病気による運動麻痺の患者を含む、12歳以下の患者のランスキースコア>= 70％。
  7. 少なくとも1週間のステロイドの安定した用量の投与
  8. 平均余命 >= 3 か月。

  9. 適切な臓器機能:

    • 十分な造血機能: 好中球 ³1.0 x 109/L、血小板 ³100 x 109/L;ヘモグロビン ³8 g/dL
    • 適切な腎機能: 血清クレアチニン < 1.5 x 年齢の ULN 血清クレアチニンが年齢に応じて 1.5 ULN を超えるその他のケースでは、糸球体濾過率またはクレアチニンクリアランスは >70 mL/min/1.73 でなければなりません m2 または期待値の >70%
    • 適切な電解質レベル: カリウム、マグネシウム、リン、総カルシウム 正常下限 (LLN)
    • -適切な肝機能：総ビリルビン<= 1.5 x ULN; ASTおよびALT <= 2.5 x ULN。
    • -末梢神経障害の欠如>=グレード2（共通毒性基準の有害事象、NCI CTCAE v4.0）
    • 十分な心機能:

    -短縮率（SF）> = 28％（3歳未満の子供の場合は35％）および左心室駆出率（LVEF）> =ベースラインで50％、心エコー検査で決定

    -QTc延長の欠如（ベースラインECGでQTc> 450ミリ秒、QTcF式を使用）またはその他の臨床的に重要な心室または心房性不整脈

  10. 少なくともウォッシュアウト期間

    • 予備化学療法の場合は3週間、
    • ニトロソウレアを含む化学療法の場合は6週間、
    • ビンクリスチンのみの治療の場合は2週間
    • 放射線治療の場合は6週間
  11. -プロトコルに示されている治療スケジュールを受け取る可能性
  12. 生殖能力のある患者は、治療中および最後の投与後 90 日間、効果的な避妊法を使用する必要があります。 生殖能力のある女性は、ニロチニブおよび/またはビンブラスチンを開始する7日前までに妊娠検査で陰性でなければなりません。
  13. 2 つの薬剤のいずれかですでに治療を受けている患者は、同じ薬剤による再投与が許容されると見なされる場合、試験に登録することができます。

除外基準:

  1. 併用抗腫瘍治療
  2. -以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から<グレード2に回復していません
  3. -ビンブラスチンに対する既知の不耐性または過敏症
  4. 他の重度の全身性疾患の存在
  5. 抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬に反応しない制御されていない感染症、
  6. -治験責任医師の意見では、患者の治療と評価を妨げる可能性のある併発疾患
  7. ニロチニブの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害。
  8. 強力なシトクロム P450 CYP3A4 阻害剤（例： 抗てんかん薬については、付録 5 の完全なリストを参照してください)。
  9. 抗不整脈薬およびQT間隔を延長することが知られている他の薬（クロロキン、ハロファントリン、クラリスロマイシン、ハロペリドール、メタドン、モキシフロキサシン、ベプリジル、シサプリドおよびピモジド）による同時治療。 QT 延長化合物のリストは、http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/drug-lists.cfm にあります。 (付録 6)

  10. -次のいずれかを含む心機能障害：

    • -臨床的に重要な安静時頻脈（毎分50拍未満）。
    • -ベースラインECGでQTc> 450ミリ秒。 QTc が 450 ミリ秒を超え、電解質が正常範囲内にない場合は、電解質を補正してから、患者の QTc を再スクリーニングする必要があります。
    • その他の臨床的に重要な制御されていない心臓病 (例: 不安定狭心症、うっ血性心不全または制御されていない高血圧)。
    • -臨床的に重大な心室性または心房性頻脈性不整脈の病歴または存在（先天性QT延長症候群または先天性QT延長症候群の既知の家族歴を含む）

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：用量漸増

ニロチニブ（Tasigna®）：115～350mg/m2を1日2回（BID）経口で継続的に投与

ビンブラスチン: 各サイクルの 1、8、15、および 22 日目に、週 1 回、15 分間の注入で 3 ～ 6 mg/m2 を投与します。
薬：ニロチニブ
Tasigna®（ニロチニブ）:: 50 mg、150 mg、および 200 mg カプセル。 Tasigna® ​​カプセルには、ラクトース一水和物、クロスポビドン、ポロキサマー、コロイド状二酸化ケイ素、およびマグネシウムが含まれています。 口頭で;カプセルは水で丸ごと飲み込んでください。 服用前2時間、服用後少なくとも1時間は絶食してください。 カプセルを飲み込むことができない患者の場合、各カプセルの内容物をティースプーン 1 杯のアップル ソースまたはコンポートまたは無脂肪のプレーン ヨーグルトに分散させて、すぐに摂取する必要があります。 アップルソース/ヨーグルトは小さじ1杯以下で、アップルソースまたは無脂肪プレーンヨーグルト以外の食品は使用しないでください.
他の名前：
  • タシグナ®
薬：ビンブラスチン

ビンブラスチン: 各サイクルの 1、8、15、および 22 日目に、週 1 回、15 分間の注入で 3 ～ 6 mg/m2 を投与します。

各 28 日サイクルは、29 日目/1 日目に繰り返されます。 患者内での用量漸増は許可されていません。 用量配分は、以前に評価された患者で観察された毒性に基づいて、一元的に定義されます。 すべての新しい患者は、現在推奨されている最良の用量、すなわち許容できると判断される毒性の推定レベルに関連する用量 (20% DLT) で治療されます。 DLT なしで完全に観察された少なくとも 2 人の患者が、用量漸増前に所定の用量レベルで要求されます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
安全性評価 - 用量制限毒性 (DLT)
時間枠：最初の 28 日間のサイクルで評価

最初の 28 日間のサイクルで評価される用量制限毒性 (DLT) は、次のように定義されます。

  • グレード 3 を超える好中球減少症 (<1 x 109/L) が 7 日以上続く;
  • -グレード2を超える血小板減少症（<75 x 109 / L）または7日以上の輸血を必要とする血小板減少症。
  • グレード 3 またはグレード 4 の非血液毒性、ただしグレード 3 の吐き気、嘔吐、発熱、および急速に可逆的な肝毒性 (すなわち、 治験薬の中止後 2 週間以内に < 2.5 x ULN に戻る)、および腫瘍の進行に関連する症状。
最初の 28 日間のサイクルで評価

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris

捜査官

  • スタディチェア：Jacques GRILL, MD、Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2013年5月29日

一次修了 (実際)

2015年9月2日

研究の完了 (実際)

2016年4月28日

試験登録日

最初に提出

2013年6月19日

QC基準を満たした最初の提出物

2013年6月21日

最初の投稿 (見積もり)

2013年6月24日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年5月27日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年5月24日

最終確認日

2022年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 2012-003005-10 Phase I
  • 2012/1883 (その他の識別子：CSET number)
  • 022 (ITCC)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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