소아, 청소년 및 젊은 성인에서 빈블라스틴과 닐로티닙 병용 연구 (VINILO)

저등급 신경교종(LGG)은 소아에서 가장 흔한 뇌종양 유형입니다. 그들은 종종 화학 반응에 민감합니다. 그러나 이러한 종양의 50% 이상이 치료 시작 후 처음 5년 이내에 진행될 것이며 2차 요법이 필요합니다(Laithier, JCO 2003). 대부분의 경우 환자는 아직 젊고 방사선 요법으로 인한 부작용 위험으로 인해 다른 치료가 필요합니다. 종양이 1차 화학요법에 반응하지 않는 경우 시신경교종의 경우 첫 5년 이내에 사망의 25%로 예후가 악화됩니다(de Haas, Pediatr Blood Cancer 2009). Vinblastine(Velbe®)은 항증식 및 항혈관신생 효과가 있는 저등급 신경아교종에 효과적인 약물입니다. 주간 빈블라스틴(6mg/m²/주)의 캐나다 제2상 업데이트에서 처음 31명의 환자에서 1건의 완전 반응(CR), 3건의 부분 반응(PR) 및 9개의 경미한 반응(MR)이 보고되었습니다(Bouffet, Abstract in Neuro). - 종양학 2008). 1년 무진행생존율(PFS)은 57%였다. 치료의 내약성은 랑게르한스 세포 조직구증 및 역형성 대세포 림프종(ALCL)에서와 같이 연장된 유지 요법을 허용하는 공정합니다. 이러한 데이터는 소아 저등급 신경아교종에서 이 접근법을 추가로 테스트하는 것을 권장합니다.

닐로티닙은 c-Kit, DDR1 및 PDGF 수용체 알파 및 베타에 영향을 미치는 것으로 알려진 티로신 키나제 억제제(TKI)입니다. PDGF는 정상 및 종양성 성상세포 및 희소돌기아교세포의 성장 인자입니다. 또한, PDGF 수용체는 소아 저등급 신경아교종 혈관에서 발현된다(McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003; Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009). TKI의 이 부류에 대한 종양 반응이 가끔 보고되었습니다(Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009; McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003). 단일 요법으로 사용될 때, 이 부류의 TKI는 뇌종양이 있는 어린이를 포함하여 어린이에게 잘 견딥니다(Wayne, Blood 2008; Baruchel, Eur J Cancer 2009; Geoerger, Eur J Cancer 2009). 서로 다른 항혈관신생 기전, 제한적이고 겹치지 않는 독성을 이용하여 빈블라스틴과 닐로티닙은 소아 저등급 신경아교종 치료에 흥미로운 역할을 할 수 있습니다. PDGFRA 및 c-키트 상호작용을 통한 닐로티닙은 또한 NF1 마우스 모델(Daginakatte, Cancer Res 2008; Kim, Neuroscience 2010; Simmons, J Neuropathol Exp Neurol 2011). 두 약물 모두 특히 수지상 세포에서 면역자극 효과를 가지며, 이는 선별된 환자의 치료 중에 탐구될 것입니다(Tanaka, Cancer Res 2009; Nishioka Immunotherapy 2011) 단일 제제인 닐로티닙으로서 빈블라스틴과 비교하여 조합의 효능을 평가하는 II상 이전에 빈블라스틴은 병용 투여 시 각 제제의 권장 용량을 확인하기 위해 용량을 증량하여 투여해야 합니다. 시험의 이 1상 부분은 시토크롬 P450 CYP3A4의 기질인 두 약물의 상호작용 가능성에 의해 정당화됩니다. 닐로티닙의 초기/시작 용량(115mg/m² BID)은 성인에서 단일 요법으로 사용하는 경우 권장 용량의 50%입니다(800mg/일: 400mg BID =230mg/m2 BID). 빈블라스틴의 초기/개시 용량은 단일 요법으로 사용하거나 다른 화학요법 약물과 병용할 때 권장 용량의 50%입니다(예: 3 mg/m2 주 1회). 이는 병용 시 두 약물에 대한 약동학 데이터를 얻는 것을 정당화합니다. ITCC와 COG 그룹이 운영하는 혈액 악성 종양의 소아과에서 단일 제제로 닐로티닙을 평가하는 1상 시험이 진행 중이며 용량 수준 230mg/m²에서 460mg/m² BID를 탐색합니다. 2012년까지 예상되는 이 1상 시험의 결과와 현재 시험의 데이터를 고려하여 더 높은 용량 수준의 닐로티닙(350mg/m² BID)을 열 수 있는지 여부를 결정할 것입니다.