长春碱联合尼罗替尼用于儿童、青少年和年轻成人的研究 (VINILO)

低级别胶质瘤 (LGG) 是儿童中最常见的脑肿瘤类型。 它们通常对化学敏感。 然而，超过 50% 的这些肿瘤会在治疗开始后的前 5 年内进展，需要二线治疗 (Laithier, JCO 2003)。 在大多数情况下，患者还很年轻，放射治疗产生副作用的风险需要另行治疗。 如果肿瘤对一线化疗没有反应，则预后会恶化，25% 的患者会在头 5 年内因视神经胶质瘤死亡（de Haas，Pediatr Blood Cancer 2009）。 长春花碱 (Velbe®) 是一种有效治疗低级别胶质瘤的药物，具有抗增殖和抗血管生成作用。 每周一次长春碱（6 毫克/平方米/周）的加拿大 II 期更新报告称，前 31 名患者中有 1 例完全缓解 (CR)、3 例部分缓解 (PR) 和 9 例轻微缓解 (MR)（Bouffet，神经科学摘要） -肿瘤学 2008)。 1 年无进展生存 (PFS) 率为 57%。 治疗的耐受性是公平的，允许延长维持治疗，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症和间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)。 这些数据鼓励继续在小儿低级别胶质瘤中进一步测试这种方法。

尼罗替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，已知会影响 c-Kit、DDR1 和 PDGF 受体 alpha 和 beta。 PDGF 是正常和肿瘤星形胶质细胞和少突胶质细胞的生长因子。 此外，PDGF 受体在小儿低级别神经胶质瘤血管上表达（McLaughlin，J Pediatr Hematol Oncol 2003；Peyrl，Pediatr Blood Cancer 2009）。 偶尔会报道肿瘤对此类 TKI 的反应（Peyrl，Pediatr Blood Cancer 2009；McLaughlin，J Pediatr Hematol Oncol 2003）。 当用作单一疗法时，此类 TKI 在儿童中具有良好的耐受性，包括患有脑肿瘤的儿童（Wayne，Blood 2008 年；Baruchel，Eur J Cancer 2009 年；Geoerger，Eur J Cancer 2009 年）。 利用它们不同的抗血管生成机制、它们有限且不重叠的毒性，长春碱和尼罗替尼可以在治疗小儿低级别胶质瘤中发挥有趣的作用。 尼罗替尼通过 PDGFRA 和 c-kit 相互作用也可能干扰肿瘤基质，这是肿瘤生长的关键因素，如 NF1 小鼠模型所示（Daginakatte，Cancer Res 2008；Kim，Neuroscience 2010；Simmons，J Neuropathol Exp Neurol 2011）。 这两种药物还具有免疫刺激作用，尤其是在树突状细胞中，这将在选定患者的治疗过程中进行探索（Tanaka，Cancer Res 2009；Nishioka Immunotherapy 2011）在 II 期之前评估组合与长春花碱作为单一药物尼罗替尼相比的疗效和长春碱必须通过增加剂量来给药，以便在联合给药时确定每种药物的推荐剂量。 该试验的 I 期部分通过作为细胞色素 P450 CYP3A4 底物的两种药物的可能相互作用来证明是合理的。 当在成人中用作单一疗法时，尼罗替尼的初始/起始剂量 (115 mg/m² BID) 将是推荐剂量的 50%（800 mg/天：400 mg BID =230 mg/m2 BID）。 当用作单一疗法或与其他化疗药物联合使用时，长春碱的初始/开始剂量为推荐剂量的 50%（即每周一次 3 mg/m2）。 这证明在联合使用时获得两种药物的药代动力学数据是合理的。 ITCC 和 COG 小组正在进行一项评估尼罗替尼作为血液恶性肿瘤儿科单药治疗的 I 期试验，试验剂量水平为 230 mg/m² 至 460 mg/m² BID。 预计到 2012 年将获得该 I 期试验的结果，以及当前试验的数据，以决定是否可以为尼罗替尼开启更高剂量水平 (350 mg/m² BID)。