Estudio de vinblastina en combinación con nilotinib en niños, adolescentes y adultos jóvenes (VINILO)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado por el paciente, o padres o representante legal y asentimiento del menor.
2. Edad: 6 meses a < 21 años de edad al momento de ingresar al estudio
3. Glioma de bajo grado confirmado histológicamente en pacientes sin NF1 (no se necesita más biopsia al ingresar al estudio). Para pacientes con NF1 y glioma de la vía óptica, no se requiere biopsia para confirmar el diagnóstico radiológico del glioma de bajo grado.
4. Tumor recidivante o refractario tras al menos un tratamiento de primera línea, sin tener en cuenta únicamente la cirugía.
5. Enfermedad evaluable en RM morfológica
6. Puntuación del estado funcional de Karnofsky >=70 % para pacientes >12 años de edad, o puntuación de Lansky >=70 % para pacientes <=12 años de edad, incluidos los pacientes con paresia motora debida a una enfermedad.
7. Administración de dosis estables de esteroides durante al menos una semana
8. Esperanza de vida >= 3 meses.

9. Función adecuada del órgano:

   • Función hematopoyética adecuada: neutrófilos ³1,0 x 109/L, plaquetas ³100 x 109/L; hemoglobina ³8 g/dL
   • Función renal adecuada: creatinina sérica < 1,5 x LSN para la edad En otros casos donde la creatinina sérica > 1,5 LSN según la edad, la tasa de filtración glomerular o aclaramiento de creatinina tiene que ser > 70 ml/min/1,73 m2 o >70% del valor esperado
   • Niveles adecuados de electrolitos: potasio, magnesio, fósforo, calcio total Límite inferior de lo normal (LLN)
   • Función hepática adecuada: bilirrubina total <=1,5 x LSN; AST y ALT <=2,5 x LSN.
   • Ausencia de neuropatía periférica >= grado 2 (Common Toxicity Criteria Adverse Event, NCI CTCAE v4.0)
   • Función cardíaca adecuada:

   Fracción de acortamiento (FS) >= 28 % (35 % para niños <3 años) y Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50 % al inicio del estudio, según lo determinado por ecocardiografía

   Ausencia de prolongación del intervalo QTc (QTc > 450 mseg en el ECG basal, usando la fórmula QTcF) u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa

10. Período de lavado de al menos

    • 3 semanas en caso de quimioterapia preliminar,
    • 6 semanas en caso de quimioterapia que contenga nitrosourea,
    • 2 semanas en el caso de tratamiento solo con vincristina
    • 6 semanas en caso de radioterapia
11. Posibilidad de recibir el programa terapéutico indicado en el protocolo
12. Los pacientes con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante su tratamiento y hasta 90 días después de la última dosis. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa <= 7 días antes de comenzar con Nilotinib y/o Vinblastina.
13. Los pacientes que ya han sido tratados con uno de los dos medicamentos pueden inscribirse en el ensayo, siempre que se considere aceptable volver a desafiarlos con el mismo medicamento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento antitumoral concomitante
2. No se recuperó a <Grado 2 de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas
3. Intolerancia conocida o hipersensibilidad a la vinblastina
4. Existencia de otra enfermedad sistémica grave
5. Infecciones no controladas que no responden a antibióticos, medicamentos antivirales o medicamentos antimicóticos,
6. Cualquier enfermedad concurrente que, en opinión del investigador, pueda interferir con el tratamiento y la evaluación del paciente.
7. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de nilotinib.
8. Tratamiento simultáneo con inhibidores potentes de citocromos P450 CYP3A4 (p. antiepilépticos, ver lista completa en el Anexo 5).
9. Tratamiento simultáneo con fármacos antiarrítmicos y otros fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT (cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridilo, cisaprida y pimozida). Puede encontrar una lista de compuestos que prolongan el intervalo QT en http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/drug-lists.cfm (Apéndice 6)

10. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Braquicardia en reposo clínicamente significativa (<50 latidos por minuto).
    • QTc > 450 mseg en el ECG inicial. Si QTc >450 mseg y los electrolitos no están dentro de los rangos normales, se deben corregir los electrolitos y luego volver a examinar al paciente para QTc.
    • Otras cardiopatías no controladas clínicamente significativas (p. angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión no controlada).
    • Antecedentes o presencia de taquiarritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas (incluido el síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT prolongado congénito)