Estudo de vinblastina em combinação com nilotinibe em crianças, adolescentes e adultos jovens (VINILO)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado pelo paciente, pais ou representante legal e consentimento do filho menor.
2. Idade: 6 meses a < 21 anos de idade no momento da entrada no estudo
3. Glioma de baixo grau confirmado histologicamente em pacientes não NF1 (nenhuma biópsia adicional é necessária na entrada do estudo). Para pacientes com NF1 e glioma da via óptica, nenhuma biópsia é necessária para confirmar o diagnóstico radiológico do glioma de baixo grau.
4. Recidiva ou tumor refratário após pelo menos uma terapia de primeira linha, não considerando apenas a cirurgia.
5. Doença avaliável em ressonância magnética morfológica
6. Escore de status de desempenho de Karnofsky >=70% para pacientes >12 anos de idade, ou escore de Lansky >=70% para pacientes <=12 anos de idade, incluindo pacientes com paresia motora devido a doença.
7. Administração de dose estável de esteroides por pelo menos uma semana
8. Expectativa de vida >= 3 meses.

9. Função adequada dos órgãos:

   • Função hematopoiética adequada: neutrófilos ³1,0 x 109/L, plaquetas ³100 x 109/L; hemoglobina ³8 g/dL
   • Função renal adequada: creatinina sérica < 1,5 x LSN para a idade Em outros casos em que a creatinina sérica > 1,5 LSN de acordo com a idade, a taxa de filtração glomerular ou a depuração da creatinina deve ser > 70 mL/min/1,73 m2 ou >70% do valor esperado
   • Níveis adequados de eletrólitos: potássio, magnésio, fósforo, cálcio total Limite Inferior do Normal (LLN)
   • Função hepática adequada: bilirrubina total <=1,5 x LSN; AST e ALT <=2,5 x LSN.
   • Ausência de neuropatia periférica >= grau 2 (Common Toxicity Criteria Adverse Event, NCI CTCAE v4.0)
   • Função cardíaca adequada:

   Fração de Encurtamento (SF) >= 28% (35% para crianças <3 anos) e Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) >= 50% no início do estudo, conforme determinado por ecocardiografia

   Ausência de prolongamento do intervalo QTc (QTc > 450 mseg no ECG basal, usando a fórmula QTcF) ou outra arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa

10. Período de lavagem de pelo menos

    • 3 semanas em caso de quimioterapia preliminar,
    • 6 semanas em caso de quimioterapia contendo nitrosourea,
    • 2 semanas no caso de tratamento apenas com vincristina
    • 6 semanas em caso de radioterapia
11. Possibilidade de receber o esquema terapêutico conforme indicado no protocolo
12. Pacientes com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por até 90 dias após a última dose. Mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo <= 7 dias antes de iniciar Nilotinibe e/ou Vinblastina.
13. Os pacientes já tratados com um dos dois medicamentos podem ser incluídos no estudo, desde que reiniciá-los com o mesmo medicamento possa ser considerado aceitável

Critério de exclusão:

1. Tratamento antitumoral concomitante
2. Não recuperado para <Grau 2 dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores
3. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida à vinblastina
4. Existência de outra doença sistêmica grave
5. Infecções descontroladas que não respondem a antibióticos, medicamentos antivirais ou medicamentos antifúngicos,
6. Qualquer doença concomitante que, na opinião do investigador, possa interferir no tratamento e na avaliação do paciente
7. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de nilotinibe.
8. O tratamento simultâneo com fortes inibidores do citocromo P450 CYP3A4 (p. drogas antiepilépticas, ver lista completa no Apêndice 5).
9. Tratamento simultâneo com drogas antiarrítmicas e outras drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT (cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, bepridil, cisaprida e pimozida). Uma lista de compostos que prolongam o intervalo QT pode ser encontrada em http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/drug-lists.cfm (Apêndice 6)

10. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • Braquicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto).
    • QTc > 450 ms no ECG basal. Se QTc >450 mseg e os eletrólitos não estiverem dentro dos limites normais, os eletrólitos devem ser corrigidos e, em seguida, o paciente deve ser rastreado novamente para QTc.
    • Outra doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa (p. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada).
    • História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas (incluindo síndrome congênita do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome congênita do QT longo)