吸入LPSへの反応に対するガンマトコフェロール強化サプリメントの効果 (Vitalps)

バックグラウンド：

アレルギー性喘息 (AA) は、米国の小児および成人で最も一般的に遭遇する呼吸器疾患であり、世界中で罹患率の主要な原因となっています。 AA における疾患の最も破壊的な発現には、喘息の急性増悪があります。 疾病管理センターは、急性喘息増悪の最も一般的な引き金として、大気汚染物質と環境中のタバコの煙を挙げています。 オゾン (O3) は、米国で最も一般的に遭遇する大気汚染物質です。 エンドトキシン (またはリポ多糖または LPS) は、屋内環境と屋外環境の両方で見られるバイオエアロゾルの成分であり、タバコの煙の成分であり、喫煙者が住む屋内環境で増加します。 LPS は、粗粒度モードおよび細粒度モードの粒子状物質による大気汚染の構成要素でもあります。

酸化ストレスと喘息：

喘息患者では、酸化ストレスの増加と抗酸化能力の低下が観察されています。 これらの汚染物質は炎症誘発性であり、酸化ストレスの増加と関連しており、喘息患者の活性酸素および活性窒素種 (ROS および RNS) 誘発損傷を悪化させる可能性があります。 O3 は、LPS の一次受容体である Toll-Like Receptor 4 (TLR4) のライゲーションによって、上皮細胞を損傷し、炎症細胞を活性化する二次メディエーターを放出します。 炎症細胞の TLR4 活性化は、Nuclear Factor-kB (NF-kB) を活性化し、酸化ストレスを誘発します。 O3 と LPS は喘息の増悪と関連しており、我々は O3 と LPS がアレルギー性喘息患者 (AA) のアレルギー性気道炎症を増強することを報告しています。 これらの反応を軽減するための介入の開発は、病気の罹患率を大幅に減少させます。

喘息増悪の病態生理においてオキシダントが果たす役割を考えると、抗酸化物質レベルの欠陥は、急性喘息増悪のリスクを高めると考えられます。 ビタミンE、アスコルビン酸、セレンの栄養不足は喘息の重症度に関連しており、喘息患者は気道液中の抗酸化物質レベルを低下させています. 私たちや他の研究者は、喘息患者の気道液中のビタミン C と E が減少していることを示しています。 さらに、遺伝的要因は、喘息のオキシダント誘発性増悪のリスクを高める可能性があります。 多くの研究者が、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ Mu1 (GSTM1) 遺伝子のヌル多型についてホモ接合体であり、GSTM1 タンパク質 (GSTM1 ヌル遺伝子型) を産生できない人は、喘息の急性汚染物質誘発性増悪のリスクが高いことを報告しています。 GSTM1 null 遺伝子型が O3 に対する炎症反応の増加と関連していることが健康なボランティアで示されており、この汚染物質に対する侵害受容反応には影響がありません。 また、GSTM1 null ボランティアは、LPS チャレンジ後に気道と全身の炎症を増強したことも示しました。

GSTM1 null 遺伝子型が、受動喫煙、ディーゼル排気、およびその他の粒子状物質成分に対する反応の増加と関連していることを示した研究者もいます。 Romieu らは、GSTM1 null 遺伝子型を持っている場合、メキシコシティの喘息の子供が O3 誘発性増悪に対する感受性が高まることを示しました。 このグループはまた、GSTM1 null AA が抗酸化物質の介入によって選択的に恩恵を受けることも発見しました。 GSTM1 null 遺伝子型は人口の 20 ～ 40% に見られ、アレルギーのある集団では過剰に表現される可能性があります。 まとめると、これらの観察結果は、かなりの GSTM1 null 集団が汚染物質誘発性気道疾患のリスクにさらされていること、および ROS と RNS の作用を標的とする抗酸化介入が喘息患者、特に GSTM1 null 喘息患者に利益をもたらすことを示しています。

抗酸化物質と喘息:

提案された抗酸化物質の非独占的なリストには、アスコルビン酸、α-トコフェロール (aT)、γ-トコフェロール (yT) などのラジカルスカベンジャー、または抗酸化遺伝子応答エレメント転写因子 NRF2 のインデューサーが含まれており、NRF2 を活性化してその後の急性期の広範なアップレギュレーションを引き起こします。 IIおよび抗酸化タンパク質。 これらの薬剤は、天然に存在する食品や栄養補助食品として入手できます。 多くの動物、細胞培養、および疫学研究は、抗酸化物質の補給がアレルギー性気道疾患に役立つという考えを支持しています. しかし、これらの研究や、喘息患者へのそのような薬剤の使用に関する広範な公衆および科学的熱意にもかかわらず、急性または慢性のアレルギー性気道疾患に対するそのような介入の使用を支持または反論する人間のデータはほとんどありません。 アレルギー性喘息に対する抗酸化物質の役割を評価し、その有効性を確認するか、抗酸化物質がアレルギー疾患に対する効果的で安全かつ低コストの介入であるという主張に反論するために、適切で適切に設計されたヒト研究が重要です.

ガンマトコフェロールと喘息：

ガンマトコフェロールは、気道への汚染物質誘発性およびアレルギー性損傷を減少させる上で重要な役割を果たしている可能性があるラジカル除去作用と抗炎症作用の両方を持っています.

ビタミン E の他のアイソフォームと同様に、yT は強力な ROS スカベンジャーであり、ペルオキシナイトライトなどの求電子剤を親油性コンパートメントに閉じ込める強力な求核剤でもあります。 y-T が細胞保護的であるメカニズムの 1 つは、y-T のヒドロキシクロマン環の非置換 C-5 位で RNS を除去して 5-NO-y-トコフェロール (5-NO-yT) を形成することです。 全体として、ビタミン E は DNA、脂質、タンパク質を根本的なストレスから保護します。 このような保護の例は、yT の摂取が NRF2 の CpG リッチ領域の DNA メチル化の減少と関連している前立腺癌のげっ歯類研究で示されています。 NRF2 は、多数の細胞保護抗酸化酵素のマスター レギュレーターです。

yT の補給はまた、タンパク質のニトロ化を防ぎ、げっ歯類の炎症性腹膜炎モデルにおける血漿中の血漿ビタミン C の損失を軽減します。 私たちのグループはまた、LPS刺激マクロファージおよびインターロイキン（IL）-1b刺激上皮細胞において、yTがシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）および5-リポキシゲナーゼ（5-LO）を阻害することを示しました。 これらの作用は、主に yT 代謝物 2, 7, 8-トリメチル-2S-(.-カルボキシエチル)-6-ヒドロキシクロマンによって媒介されます。 (y-CEHC) シトクロム P450 (CYP450) による yT の y-メチル基のヒドロキシル化を必要とします。 オスの Wistar ラットのカラゲナン誘発性炎症では、yT はプロスタグランジン (PGE2) とロイコトリエン (LTB4) の産生を減少させ、5-LO を介したロイコトリエンの産生も yT によって阻害される可能性があることを示唆しています。 yT を含むトコフェロールも、多くの炎症性遺伝子の遺伝子発現を調節します。 したがって、yT および他のトコフェロールは、転写レベルで多くの炎症誘発性サイトカインの産生を減少させます。

動物では、ガンマトコフェロールがベースラインの気道の好酸球増多を減少させることも示しました。 ガンマ トコフェロール強化混合トコフェロール (gT-mT) の初期の第 I 相研究では、gT-mT が単球誘導サイトカイン産生を阻害し、ベースラインのニトロソ化ストレスを減少させ、健康なボランティアにおける LPS 好酸球および好中球の流入を阻害することを示しました。

まとめ：

ガンマ トコフェロール (ビタミン E の一種である yT) のような抗酸化栄養素は、環境的に引き起こされた急性喘息に対する未開発の安価な介入であるという意見が広まっています。 しかし、喘息におけるそのような介入のエビデンスに基づくサポートには重大なギャップがあります。 前臨床、第 I 相および第 II 相研究から特定の抗酸化レジメンを評価する協調研究の欠如は、喘息集団における第 III 相抗酸化試験の開発を妨げています。 また、そのような研究でどの生理学的エンドポイントが最も関連性があるかは不明です。 このプロジェクトは、前臨床およびフェーズ I 研究に基づいて、AA における yT のフェーズ II 研究に焦点を当てています。 このプロトコルでは、ガンマ トコフェ ロール サプリメントが喘息患者の気道喀痰中の好酸球数のベースラインを設定し (特定の目的 1)、(特定の目的 2) 軽度のアレルギー性喘息患者の LPS 誘発性気道炎症を抑制するという仮説を検証します。

研究者はまた、LPS に対する応答に対する GSTM1 null 遺伝子型の特定の影響と、この応答に対するガンマトコフェロール強化補給の効果の探索的評価を行います。

ガンマ トコフェロールが喘息患者の LPS 誘発反応を低下させる場合、これはこの薬剤が喘息に対する有用な介入であるという概念の証明を提供し、喘息の治療としてのガンマ トコフェロール強化サプリメントの第 III 相試験の必要性を確認します。