Efecto de la suplementación enriquecida con gamma tocoferol sobre la respuesta al LPS inhalado (Vitalps)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
FONDO:
El asma alérgica (AA) es la enfermedad respiratoria más común en niños y adultos en los Estados Unidos y es una de las principales causas de morbilidad en todo el mundo. Entre las expresiones más perturbadoras de la enfermedad en AA se encuentra la exacerbación aguda del asma. El Centro para el Control de Enfermedades enumera los contaminantes del aire ambiental y el humo del tabaco ambiental entre los desencadenantes más comunes de la exacerbación aguda del asma. El ozono (O3) es el contaminante del aire ambiental más común en los EE. UU. La endotoxina (o lipopolisacárido o LPS) es un componente de los bioaerosoles que se encuentran tanto en el ambiente interior como exterior, es un componente del humo del tabaco y aumenta en los ambientes interiores donde viven los fumadores. El LPS también es un componente de la contaminación del aire por partículas finas y gruesas.
ESTRÉS OXIDATIVO Y ASMA:
En los asmáticos se ha observado un aumento del estrés oxidativo y una disminución de la capacidad antioxidante. Estos contaminantes son proinflamatorios y están asociados con un mayor estrés oxidativo, lo que exacerbaría las lesiones inducidas por las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS) en los asmáticos. El O3 lesiona las células epiteliales, liberando mediadores secundarios que activan las células inflamatorias, en parte por la unión del receptor tipo Toll 4 (TLR4), el principal receptor de LPS. La activación de TLR4 de células inflamatorias activa el factor nuclear-kB (NF-kB) e induce estrés oxidativo. El O3 y el LPS se han asociado con la exacerbación del asma, y hemos informado que el O3 y el LPS aumentan la inflamación alérgica de las vías respiratorias en los asmáticos alérgicos (AA). El desarrollo de intervenciones para mitigar estas respuestas disminuirá en gran medida la morbilidad de la enfermedad.
Dado el papel que juegan los oxidantes en la fisiopatología de la exacerbación del asma, los defectos en los niveles de antioxidantes aumentarían el riesgo de exacerbación aguda del asma. Las deficiencias nutricionales en vitamina E, ascorbato y selenio se han relacionado con la gravedad del asma, y los asmáticos tienen niveles reducidos de antioxidantes en el líquido de las vías respiratorias. Nosotros y otros hemos demostrado que las vitaminas C y E están disminuidas en los fluidos de las vías respiratorias de los asmáticos. Además, los factores genéticos pueden aumentar el riesgo de exacerbación del asma inducida por oxidantes. Muchos investigadores han informado que las personas que son homocigóticas para el polimorfismo nulo del gen Glutatión-S-Transferasa Mu1 (GSTM1) y que no pueden producir la proteína GSTM1 (el genotipo nulo GSTM1) tienen un mayor riesgo de exacerbación aguda del asma inducida por contaminantes. Hemos demostrado en voluntarios sanos que el genotipo nulo GSTM1 se asocia con una mayor respuesta inflamatoria al O3, sin impacto en la respuesta nociceptiva a este contaminante. También hemos demostrado que los voluntarios nulos de GSTM1 tienen una inflamación sistémica y de las vías respiratorias mejorada después del desafío con LPS.
Otros han demostrado que el genotipo nulo GSTM1 está asociado con una mayor respuesta al humo de tabaco de segunda mano, el escape de diésel y otros componentes de partículas. Romieu et al demostraron que los niños con asma en la Ciudad de México tenían una mayor susceptibilidad a las exacerbaciones inducidas por O3 si tenían el genotipo nulo GSTM1. Este grupo también encontró que los AA nulos de GSTM1 se beneficiaron selectivamente de la intervención antioxidante. El genotipo nulo GSTM1 se encuentra en el 20-40% de la población y puede estar sobrerrepresentado en las poblaciones alérgicas. Tomadas en conjunto, estas observaciones muestran que la considerable población nula de GSTM1 está en riesgo de enfermedad de las vías respiratorias inducida por contaminantes, y que la intervención antioxidante dirigida a la acción de ROS y RNS beneficiará a los asmáticos y especialmente a los asmáticos nulos de GSTM1.
ANTIOXIDANTES Y ASMA:
Una lista no exclusiva de antioxidantes propuestos incluye eliminadores de radicales como ascorbato, a-tocoferol (aT), y-tocoferol (yT) o inductores del factor de transcripción del elemento de respuesta del gen antioxidante NRF2, que activan NRF2 con una regulación ascendente amplia subsiguiente de la fase aguda. II y proteínas antioxidantes. Estos agentes están disponibles en alimentos naturales y como suplementos nutricionales. Varios estudios en animales, cultivos celulares y epidemiológicos respaldan la idea de que la suplementación con antioxidantes es útil en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. Sin embargo, a pesar de estos estudios y del entusiasmo público y científico generalizado con respecto al uso de tales agentes en asmáticos, hay pocos datos humanos para apoyar o refutar el uso de tales intervenciones para la enfermedad alérgica aguda o crónica de las vías respiratorias. Es crucial que los estudios humanos adecuados y bien diseñados evalúen el papel de los antioxidantes para el asma alérgica para confirmar su eficacia o refutar las afirmaciones de que estas son intervenciones efectivas, seguras y de bajo costo para la enfermedad alérgica.
GAMMA TOCOFEROL Y ASMA:
El gamma tocoferol tiene acciones tanto de barrido de radicales como antiinflamatorias que pueden desempeñar un papel importante en la disminución de las lesiones alérgicas e inducidas por contaminantes en las vías respiratorias.
Al igual que otras isoformas de vitamina E, yT es un potente eliminador de ROS y también es un poderoso nucleófilo que atrapa electrófilos como el peroxinitrito en compartimentos lipofílicos. Un mecanismo por el cual y-T es citoprotector es la eliminación de RNS en la posición C-5 no sustituida en el anillo de hidroxicromano de y-T para formar 5-NO-y-tocoferol (5-NO-yT). En general, la vitamina E proporciona una protección general del ADN, los lípidos y las proteínas contra el estrés de los radicales. Un ejemplo de dicha protección se muestra en estudios de cáncer de próstata en roedores en los que la ingesta de yT se asocia con una disminución de la metilación del ADN de las regiones ricas en CpG del NRF2. NRF2 es un regulador maestro de numerosas enzimas antioxidantes citoprotectoras.
La suplementación con yT también previene la nitración de proteínas y atenúa la pérdida de vitamina C en plasma en un modelo de inflamación de peritonitis en roedores. Nuestro grupo también ha demostrado que yT inhibe la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la 5-lipoxigenasa (5-LO) en macrófagos estimulados por LPS y células epiteliales estimuladas por interleucina (IL)-1b. Estas acciones están mediadas principalmente por el metabolito yT 2, 7, 8-trimetil-2S-(.-carboxietil)-6-hidroxicromano (y-CEHC) que requiere la hidroxilación del grupo y-metilo de yT por el citocromo P450 (CYP450). En la inflamación inducida por carragenina en ratas macho Wistar, yT disminuye la producción de prostaglandinas (PGE2) y leucotrienos (LTB4), lo que sugiere que yT también puede inhibir la producción de leucotrienos mediada por 5-LO. Los tocoferoles, incluido el yT, también modulan la expresión génica de varios genes inflamatorios. Por lo tanto, yT y otros tocoferoles disminuyen la producción de varias citocinas proinflamatorias a nivel transcripcional.
En animales, también hemos demostrado que el gamma tocoferol reduce la eosinofilia basal en las vías respiratorias. En nuestros primeros estudios de fase I de tocoferoles mixtos enriquecidos con gamma tocoferol (gT-mT), hemos demostrado que gT-mT inhibe la producción de citoquinas inducida por monocitos, disminuye el estrés nitrosativo inicial e inhibe la entrada de neutrófilos y eosinófilos LPS en voluntarios sanos.
RESUMEN:
Existe una opinión generalizada de que los nutrientes antioxidantes como el tocoferol gamma (yT, una forma de vitamina E) son una intervención económica y sin explotar para el asma aguda provocada por el medio ambiente. Sin embargo, existe una brecha crucial en el apoyo basado en la evidencia de tales intervenciones en el asma. La falta de investigación coordinada que evalúe regímenes antioxidantes específicos de estudios preclínicos, de fase I y fase II impide el desarrollo de ensayos antioxidantes de fase III en poblaciones asmáticas. Tampoco está claro qué criterios de valoración fisiológicos son más relevantes en tales estudios. Este proyecto se centra en estudios de fase II de yT en AA basados en nuestros estudios preclínicos y de fase I. Para este protocolo, probaremos la hipótesis de que un suplemento de tocoferol gamma determinará el número de eosinófilos en el esputo de las vías respiratorias de los asmáticos (objetivo específico 1) y (objetivo específico 2) inhibirá la inflamación de las vías respiratorias inducida por LPS en asmáticos alérgicos leves.
Los investigadores también realizarán una evaluación exploratoria del impacto específico del genotipo nulo GSTM1 en la respuesta a LPS y el efecto de la suplementación enriquecida con gamma tocoferol en esta respuesta.
Si el gamma tocoferol disminuye la respuesta inducida por LPS en los asmáticos, esto proporcionaría una prueba de concepto de que este agente sería una intervención útil para el asma, lo que confirmaría la necesidad de un estudio de fase III de suplementos enriquecidos con gamma tocoferol como tratamiento para el asma.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- Center for Environmental Medicine, Asthma and Lung Biology
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 18-50 de ambos sexos
- Prueba de embarazo negativa para mujeres que no son s/p histerectomía con ooforectomía
- Antecedentes de sibilancias episódicas, opresión en el pecho o dificultad para respirar compatible con asma o asma diagnosticada por un médico.
- Prueba de metacolina positiva. Una prueba positiva se define como una concentración provocadora de metacolina de 10 mg/ml o menos que produce una caída del 20 % en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) (metacolina PC20) mediante el método utilizado en un protocolo de detección independiente.
- FEV1 de al menos el 80 % del valor teórico y relación FEV1/FVC de al menos 0,70 (sin el uso de medicamentos broncodilatadores durante 12 horas o agonistas beta de acción prolongada durante 24 horas), en consonancia con la función pulmonar de personas con asma episódica leve o persistente leve como máximo.
- Sensibilización alérgica a al menos una de las siguientes preparaciones de alérgenos: (ácaro del polvo doméstico f, ácaro del polvo doméstico p, cucaracha, mezcla de árboles, mezcla de pasto, mezcla de malezas, mezcla de moho 1, mezcla de moho 2, rata, ratón, conejillo de Indias, conejo , gato o perro) confirmado por una respuesta positiva inmediata a la prueba cutánea.
- Puntuación de los síntomas (se enviará como archivo adjunto) no superior a 16 (de 24 posibles) para la puntuación total de los síntomas con un valor no superior a 3 para cualquier puntuación. No más de una puntuación puede ser mayor o igual a 3.
- los sujetos deben estar dispuestos a evitar la cafeína durante 12 horas antes de todas las visitas.
Criterio de exclusión:
- Cualquier condición médica crónica considerada por el PI como una contraindicación para el estudio de exposición, incluyendo enfermedad cardiovascular significativa, diabetes, enfermedad renal crónica, enfermedad tiroidea crónica, antecedentes de infecciones crónicas/inmunodeficiencia, antecedentes de tuberculosis
- Tratamiento de emergencia dirigido por un médico para una exacerbación del asma en los 12 meses anteriores
- Asma moderada o grave
- Exacerbación del asma más de 2 veces por semana, que sería característica de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las directrices actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma.
- Requerimiento diario de albuterol debido a síntomas de asma (tos, sibilancias, opresión en el pecho) que serían característicos de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las pautas actuales del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) para el diagnóstico y manejo de asma. (No incluir el uso profiláctico de albuterol antes del ejercicio).
- Infección viral del tracto respiratorio superior dentro de las 2 semanas posteriores al desafío.
- Cualquier infección aguda que requiera antibióticos dentro de las 2 semanas posteriores a la exposición o fiebre de origen desconocido dentro de las 2 semanas posteriores al desafío.
- asma severa
- Enfermedad mental o antecedentes de abuso de drogas o alcohol que, en opinión del investigador, interferiría con la capacidad del participante para cumplir con los requisitos del estudio.
- Medicamentos que pueden afectar los resultados de la exposición a la endotoxina de referencia del centro clínico (CCRE), interferir con cualquier otro medicamento potencialmente utilizado en el estudio (para incluir esteroides, antagonistas beta, agentes antiinflamatorios no esteroideos)
- Cualquier historial de tabaquismo en el año anterior a la inscripción en el estudio; historial de tabaquismo de por vida > 10 paquetes años
- Síntomas nocturnos de tos o sibilancias mayores de 1 vez por semana al inicio del estudio (no durante una exacerbación de asma inducida por virus claramente reconocida) que serían característicos de una persona con asma persistente moderada o grave, como se describe en las pautas actuales del NHLBI para el diagnóstico y tratamiento del asma
- Alergia/sensibilidad a los fármacos del estudio, incluida la E. coli, o sus formulaciones.
- Hipersensibilidad conocida a la metacolina o a otros agentes parasimpaticomiméticos
- Antecedentes de intubación por asma.
- Falta de voluntad para usar métodos anticonceptivos confiables si es sexualmente activa (dispositivo intrauterino, píldoras/parches anticonceptivos, condones).
- Valores anormales de tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) en la selección o durante el período de tratamiento. Los valores normales serán los publicados por el laboratorio clínico (Labcorp, INC).
- Cualquier trastorno hemorrágico
- Se recopilará el historial de exposición a la radiación. Se excluirán los sujetos cuyo historial de exposición en los últimos doce meses les haga superar sus límites anuales.
- El embarazo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: 700 mg de gamma tocoferol al día x 14 días
Suplemento de gamma tocoferol
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2 cápsulas diarias
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Comparador de placebos: Placebo
Cápsulas de aceite de cártamo
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Cápsulas de aceite de cártamo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Comparación del cambio en el porcentaje de neutrófilos (PMN) en el esputo después del desafío de la endotoxina de referencia del centro clínico inhalado (CCRE) como afectado por el gamma tocoferol
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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En individuos asmáticos, se espera que la exposición a CCRE aumente los PMN en el esputo.
Los PMN de esputo se midieron al inicio (inmediatamente antes de la dosificación) y nuevamente el día 14 de tratamiento (aproximadamente 8 horas después de la dosis final) con placebo o tocoferol gamma.
El resultado es comparar el cambio en los PMN desde el inicio hasta después del tratamiento después de la exposición a CCRE
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después de 14 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Inflamación eosinofílica crónica de las vías respiratorias afectada por gamma tocoferol
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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Los eosinófilos en el esputo se midieron al inicio (inmediatamente antes de la dosificación) y nuevamente después de 14 días de tratamiento (aproximadamente 8 horas después de la dosis final) con placebo o tocoferol gamma.
El resultado es comparar los eosinófilos en esputo por mg antes y después del tratamiento con gamma tocoferol.
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después de 14 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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Aclaramiento mucociliar (MCC) asociado con el desafío CCRE afectado por gamma tocoferol
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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En el día 14 de tratamiento (aproximadamente 6 horas después de la dosis final) con placebo o tocoferol gamma, se utilizó una región de interés (ROI) de pulmón completo que bordea el pulmón derecho para estimar (mediante análisis informático) la retención de partículas radiomarcadas inhaladas en todo el pulmón.
Esto se realizó midiendo los recuentos de partículas marcadas durante un período de 2 horas y determinando la fracción restante de los recuentos iniciales de partículas.
A partir de estos datos, determinamos el porcentaje de partículas marcadas eliminadas del pulmón durante el período de observación de 2 horas.
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después de 14 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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Aclaramiento mucociliar afectado por gamma tocoferol
Periodo de tiempo: después de 11 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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En el día 11 de tratamiento (aproximadamente 6 horas después de la dosis diaria) con placebo o tocoferol gamma, se utilizó una región de interés (ROI) de pulmón completo que bordea el pulmón derecho para estimar (mediante análisis informático) la retención de partículas radiomarcadas inhaladas en todo el pulmón.
Esto se realizó midiendo los recuentos de partículas marcadas durante un período de 2 horas y determinando la fracción restante de los recuentos iniciales de partículas.
A partir de estos datos, determinamos el porcentaje de partículas marcadas eliminadas del pulmón durante el período de observación de 2 horas.
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después de 11 días de tratamiento con gamma tocoferol o placebo
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: David B Peden, MD, MS, University of North Carolina, Chapel Hill
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Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Otros números de identificación del estudio
- 13-1605
- R01ES023349 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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