Wirkung einer mit Gamma-Tocopherol angereicherten Supplementierung auf die Reaktion auf inhaliertes LPS (Vitalps)

HINTERGRUND:

Allergisches Asthma (AA) ist die am häufigsten auftretende Atemwegserkrankung bei Kindern und Erwachsenen in den Vereinigten Staaten und eine der Hauptursachen für Morbidität weltweit. Zu den störendsten Krankheitserscheinungen bei AA gehört die akute Asthmaexazerbation. Das Center for Disease Control listet Schadstoffe in der Umgebungsluft und Tabakrauch als die häufigsten Auslöser für eine akute Asthma-Exazerbation auf. Ozon (O3) ist der am häufigsten vorkommende Luftschadstoff in den USA. Endotoxin (oder Lipopolysaccharid oder LPS) ist ein Bestandteil von Bioaerosolen, die sowohl in der Innen- als auch in der Außenumgebung vorkommen, ist ein Bestandteil des Tabakrauchs und wird in Innenräumen, in denen Raucher leben, erhöht. LPS ist auch ein Bestandteil der Luftverschmutzung durch grobe und feine Partikel.

OXIDATIVER STRESS UND ASTHMA:

Bei Asthmatikern wurden ein erhöhter oxidativer Stress und eine verringerte antioxidative Fähigkeit beobachtet. Diese Schadstoffe wirken entzündungsfördernd und sind mit erhöhtem oxidativem Stress verbunden, der die durch reaktiven Sauerstoff und reaktive Stickstoffspezies (ROS und RNS) verursachten Verletzungen bei Asthmatikern verschlimmern würde. O3 schädigt Epithelzellen und setzt sekundäre Mediatoren frei, die Entzündungszellen aktivieren, teilweise durch Ligation des Toll-Like-Rezeptors 4 (TLR4), des primären Rezeptors für LPS. Die TLR4-Aktivierung von Entzündungszellen aktiviert Nuclear Factor-kB (NF-kB) und induziert oxidativen Stress. O3 und LPS wurden mit einer Verschlimmerung von Asthma in Verbindung gebracht, und wir haben berichtet, dass O3 und LPS die allergische Atemwegsentzündung bei allergischen Asthmatikern (AA) verstärken. Die Entwicklung von Interventionen zur Milderung dieser Reaktionen wird die Krankheitsmorbidität erheblich verringern.

Angesichts der Rolle, die Oxidantien in der Pathophysiologie der Asthma-Exazerbation spielen, würden Defekte im Antioxidantienspiegel das Risiko einer akuten Asthma-Exazerbation erhöhen. Ernährungsmängel an Vitamin E, Ascorbat und Selen wurden mit der Schwere von Asthma in Verbindung gebracht, und bei Asthmatikern ist der Gehalt an Antioxidantien in der Atemwegsflüssigkeit gesunken. Wir und andere haben gezeigt, dass die Vitamine C und E in Atemwegsflüssigkeiten von Asthmatikern verringert sind. Darüber hinaus können genetische Faktoren das Risiko für eine durch Oxidantien induzierte Exazerbation von Asthma erhöhen. Viele Forscher haben berichtet, dass Personen, die homozygot für den Null-Polymorphismus des Glutathion-S-Transferase Mu1 (GSTM1)-Gens sind und nicht in der Lage sind, das GSTM1-Protein (den GSTM1-Null-Genotyp) zu produzieren, ein erhöhtes Risiko einer akuten Schadstoff-induzierten Exazerbation von Asthma haben. Wir haben bei gesunden Freiwilligen gezeigt, dass der GSTM1-Null-Genotyp mit einer erhöhten Entzündungsreaktion auf O3 verbunden ist, ohne dass dies Auswirkungen auf die nozizeptive Reaktion auf diesen Schadstoff hat. Wir haben auch gezeigt, dass GSTM1-Null-Freiwillige nach einer LPS-Provokation eine verstärkte Atemwegs- und systemische Entzündung aufweisen.

Andere haben gezeigt, dass der GSTM1-Null-Genotyp mit einer erhöhten Reaktion auf Tabakrauch aus zweiter Hand, Dieselabgase und andere Feinstaubkomponenten verbunden ist. Romieu et al. zeigten, dass Kinder mit Asthma in Mexiko-Stadt anfälliger für O3-induzierte Exazerbationen waren, wenn sie den GSTM1-Null-Genotyp aufwiesen. Diese Gruppe fand auch heraus, dass GSTM1-Null-AAs selektiv von einer antioxidativen Intervention profitierten. Der GSTM1-Null-Genotyp wird bei 20-40 % der Bevölkerung gefunden und kann bei Allergikern überrepräsentiert sein. Zusammengenommen zeigen diese Beobachtungen, dass die beträchtliche GSTM1-Null-Population einem Risiko für schadstoffinduzierte Atemwegserkrankungen ausgesetzt ist und dass eine antioxidative Intervention, die auf die Wirkung von ROS und RNS abzielt, Asthmatikern und insbesondere GSTM1-Null-Asthmatikern zugute kommt.

ANTIOXIDANTIEN UND ASTHMA:

Eine nicht abschließende Liste vorgeschlagener Antioxidantien umfasst Radikalfänger wie Ascorbat, a-Tocopherol (aT), y-Tocopherol (yT) oder Induktoren des antioxidativen Gene-Response-Element-Transkriptionsfaktors NRF2, die NRF2 mit anschließender breiter Hochregulierung der akuten Phase aktivieren II und antioxidative Proteine. Diese Wirkstoffe sind in natürlich vorkommenden Lebensmitteln und als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. Eine Reihe von Tier-, Zellkultur- und epidemiologischen Studien unterstützt die Idee, dass eine Supplementierung mit Antioxidantien bei allergischen Atemwegserkrankungen nützlich ist. Trotz dieser Studien und der weit verbreiteten öffentlichen und wissenschaftlichen Begeisterung bezüglich der Verwendung solcher Mittel bei Asthmatikern gibt es jedoch nur wenige Humandaten, die die Verwendung solcher Interventionen bei akuten oder chronischen allergischen Atemwegserkrankungen unterstützen oder widerlegen. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass angemessene, gut konzipierte Humanstudien die Rolle von Antioxidantien bei allergischem Asthma bewerten, um entweder ihre Wirksamkeit zu bestätigen oder Behauptungen zu widerlegen, dass dies wirksame, sichere und kostengünstige Interventionen für allergische Erkrankungen sind.

GAMMA-TOCOPHEROL UND ASTHMA:

Gamma-Tocopherol hat sowohl radikalfangende als auch entzündungshemmende Wirkungen, die eine wichtige Rolle bei der Verringerung schadstoffinduzierter und allergischer Verletzungen der Atemwege spielen können.

Wie andere Isoformen von Vitamin E ist yT ein potenter ROS-Scavenger und auch ein starkes Nukleophil, das Elektrophile wie Peroxynitrit in lipophilen Kompartimenten einfängt. Ein Mechanismus, durch den y-T zytoprotektiv ist, ist das Abfangen von RNS an der unsubstituierten C-5-Position am Hydroxy-Chroman-Ring von y-T, um 5-NO-y-Tocopherol (5-NO-yT) zu bilden. Insgesamt bietet Vitamin E einen allgemeinen Schutz von DNA, Lipiden und Proteinen vor Radikalstress. Ein Beispiel für einen solchen Schutz wird in Nagetierstudien zu Prostatakrebs gezeigt, bei denen die Einnahme von yT mit einer verringerten DNA-Methylierung von CpG-reichen Regionen des NRF2 verbunden ist. NRF2 ist ein Hauptregulator zahlreicher zytoprotektiver antioxidativer Enzyme.

Die Ergänzung mit yT verhindert auch die Proteinnitrierung und dämpft den Verlust von Plasma-Vitamin C im Plasma in einem Nagetier-Peritonitis-Entzündungsmodell. Unsere Gruppe hat auch gezeigt, dass yT Cyclooxygenase-2 (COX-2) und 5-Lipoxygenase (5-LO) in LPS-stimulierten Makrophagen und Interleukin (IL)-1b-stimulierten Epithelzellen hemmt. Diese Wirkungen werden hauptsächlich durch den yT-Metaboliten 2,7,8-Trimethyl-2S-(.-carboxyethyl)-6-hydroxychroman vermittelt (y-CEHC), das eine Hydroxylierung der y-Methylgruppe von yT durch Cytochrom P450 (CYP450) erfordert. Bei Carrageenan-induzierter Entzündung bei männlichen Wistar-Ratten senkt yT die Produktion von Prostaglandin (PGE2) und Leukotrien (LTB4), was darauf hindeutet, dass die 5-LO-vermittelte Produktion von Leukotrienen ebenfalls durch yT gehemmt werden kann. Tocopherole, einschließlich yT, modulieren auch die Genexpression einer Reihe von Entzündungsgenen. Somit verringern yT und andere Tocopherole die Produktion einer Reihe von entzündungsfördernden Zytokinen auf Transkriptionsebene.

Bei Tieren haben wir auch gezeigt, dass Gamma-Tocopherol die Grundlinien-Eosinophilie in den Atemwegen reduziert. In unseren frühen Phase-I-Studien mit Gamma-Tocopherol-angereicherten gemischten Tocopherolen (gT-mT) haben wir gezeigt, dass gT-mT die durch Monozyten induzierte Zytokinproduktion hemmt, den nitrosativen Ausgangsstress verringert und den Zustrom von LPS-Eosinophilen und -Neutrophilen bei gesunden Freiwilligen hemmt.

ZUSAMMENFASSUNG:

Es ist weit verbreitet, dass antioxidative Nährstoffe wie Gamma-Tocopherol (yT, eine Form von Vitamin E) eine ungenutzte und kostengünstige Intervention für umweltbedingtes akutes Asthma darstellen. Es gibt jedoch eine entscheidende Lücke in der evidenzbasierten Unterstützung solcher Interventionen bei Asthma. Ein Mangel an koordinierter Forschung zur Bewertung spezifischer antioxidativer Therapien aus präklinischen, Phase-I- und Phase-II-Studien behindert die Entwicklung von Antioxidantien-Studien der Phase III bei asthmatischen Bevölkerungsgruppen. Es ist auch unklar, welche physiologischen Endpunkte in solchen Studien am relevantesten sind. Dieses Projekt konzentriert sich auf Phase-II-Studien von yT bei AA, basierend auf unseren präklinischen und Phase-I-Studien. Für dieses Protokoll werden wir die Hypothese testen, dass eine Gamma-Tocopherol-Ergänzung die Anzahl der Eosinophilen im Atemwegssputum von Asthmatikern (spezifische Ziele 1) (spezifische Ziele 1) und (spezifische Ziele 2) auf eine LPS-induzierte Atemwegsentzündung bei leichten allergischen Asthmatikern hemmt.

Die Forscher werden auch eine explorative Bewertung der spezifischen Auswirkungen des GSTM1-Null-Genotyps auf die Reaktion auf LPS und der Wirkung einer mit Gamma-Tocopherol angereicherten Supplementierung auf diese Reaktion durchführen.

Wenn Gamma-Tocopherol die LPS-induzierte Reaktion bei Asthmatikern verringert, würde dies den Machbarkeitsnachweis erbringen, dass dieses Mittel eine nützliche Intervention für Asthma wäre, was die Notwendigkeit einer Phase-III-Studie über mit Gamma-Tocopherol angereicherte Nahrungsergänzungsmittel zur Behandlung von Asthma bestätigen würde.