Влияние добавки, обогащенной гамма-токоферолом, на реакцию на вдыхаемый ЛПС (Vitalps)

ФОН:

Аллергическая астма (АА) является наиболее часто встречающимся респираторным заболеванием у детей и взрослых в США и ведущей причиной заболеваемости во всем мире. Одним из наиболее разрушительных проявлений болезни при АА является острое обострение астмы. Центр по контролю за заболеваниями перечисляет загрязнители атмосферного воздуха и табачный дым в окружающей среде как одни из наиболее распространенных триггеров обострения астмы. Озон (O3) является наиболее часто встречающимся загрязнителем атмосферного воздуха в США. Эндотоксин (или липополисахарид, или LPS) является компонентом биоаэрозолей, обнаруживаемых как в помещении, так и на открытом воздухе, является компонентом табачного дыма и увеличивается в помещениях, где живут курильщики. LPS также является компонентом загрязнения воздуха крупными и мелкими частицами.

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И АСТМА:

У астматиков наблюдается повышенный окислительный стресс и снижение антиоксидантной способности. Эти загрязняющие вещества являются провоспалительными и связаны с повышенным окислительным стрессом, который может усугубить повреждение, вызванное реактивным кислородом и активными формами азота (АФК и АФК) у астматиков. O3 повреждает эпителиальные клетки, высвобождая вторичные медиаторы, которые активируют воспалительные клетки, частично путем лигирования Toll-Like Receptor 4 (TLR4), основного рецептора для LPS. Активация TLR4 воспалительных клеток активирует ядерный фактор-kB (NF-kB) и вызывает окислительный стресс. O3 и LPS были связаны с обострением астмы, и мы сообщали, что O3 и LPS усиливают аллергическое воспаление дыхательных путей у аллергических астматиков (АА). Разработка вмешательств для смягчения этих реакций значительно снизит заболеваемость.

Учитывая роль, которую оксиданты играют в патофизиологии обострения астмы, дефекты уровня антиоксидантов могут увеличить риск острого обострения астмы. Пищевые дефициты витамина Е, аскорбата и селена связаны с тяжестью астмы, а у астматиков снижен уровень антиоксидантов в жидкости дыхательных путей. Мы и другие показали, что витамины С и Е снижены в жидкостях дыхательных путей астматиков. Кроме того, генетические факторы могут увеличить риск обострения астмы, вызванного оксидантами. Многие исследователи сообщают, что лица, гомозиготные по нулевому полиморфизму гена глутатион-S-трансферазы Mu1 (GSTM1) и неспособные продуцировать белок GSTM1 (нулевой генотип GSTM1), имеют повышенный риск острого обострения астмы, вызванного загрязнением окружающей среды. Мы показали на здоровых добровольцах, что нулевой генотип GSTM1 связан с повышенной воспалительной реакцией на O3, не влияя на ноцицептивную реакцию на этот загрязнитель. Мы также показали, что у добровольцев с нулевым GSTM1 наблюдается усиленное воспаление дыхательных путей и системное воспаление после введения LPS.

Другие показали, что нулевой генотип GSTM1 связан с повышенной реакцией на пассивный табачный дым, дизельные выхлопы и другие компоненты твердых частиц. Ромиу и др. продемонстрировали, что дети с астмой в Мехико имели повышенную восприимчивость к обострениям, вызванным O3, если они имели нулевой генотип GSTM1. Эта группа также обнаружила, что нулевые AA GSTM1 избирательно улучшают антиоксидантное вмешательство. Нулевой генотип GSTM1 встречается у 20-40% населения и может быть чрезмерно представлен в аллергических популяциях. Взятые вместе, эти наблюдения показывают, что значительная популяция с нулевым GSTM1 подвержена риску заболевания дыхательных путей, вызванного загрязнителями, и что антиоксидантное вмешательство, направленное на действие АФК и RNS, принесет пользу астматикам и особенно астматикам с нулевым GSTM1.

АНТИОКСИДАНТЫ И АСТМА:

Неисключительный список предлагаемых антиоксидантов включает поглотители радикалов, такие как аскорбат, а-токоферол (аТ), у-токоферол (уТ) или индукторы фактора транскрипции элемента ответа гена антиоксиданта NRF2, которые активируют NRF2 с последующей широкой активацией острой фазы. II и антиоксидантные белки. Эти агенты доступны в естественных пищевых продуктах и ​​в качестве пищевых добавок. Ряд исследований на животных, клеточных культурах и эпидемиологических исследований подтверждают идею о том, что добавки с антиоксидантами полезны при аллергических заболеваниях дыхательных путей. Однако, несмотря на эти исследования и широкий общественный и научный энтузиазм в отношении использования таких агентов у астматиков, данных о людях, подтверждающих или опровергающих использование таких вмешательств при острых или хронических аллергических заболеваниях дыхательных путей, недостаточно. Крайне важно, чтобы адекватные, хорошо спланированные исследования на людях оценивали роль антиоксидантов при аллергической астме, чтобы либо подтвердить их эффективность, либо опровергнуть заявления о том, что это эффективные, безопасные и недорогие вмешательства при аллергических заболеваниях.

ГАММА-ТОКОФЕРОЛ И АСТМА:

Гамма-токоферол обладает как радикальным удалением, так и противовоспалительным действием, что может играть важную роль в снижении вызванного загрязнителями и аллергического повреждения дыхательных путей.

Как и другие изоформы витамина Е, YT является мощным поглотителем АФК, а также мощным нуклеофилом, который улавливает электрофилы, такие как пероксинитрит, в липофильных компартментах. Одним из механизмов, посредством которого y-T является цитопротекторным, является нейтрализация RNS в незамещенном положении C-5 на гидроксихромановом кольце y-T с образованием 5-NO-y-токоферола (5-NO-yT). В целом, витамин Е обеспечивает общую защиту ДНК, липидов и белков от радикального стресса. Пример такой защиты показан в исследованиях рака предстательной железы на грызунах, в которых потребление yT связано со снижением метилирования ДНК богатых CpG областей NRF2. NRF2 является основным регулятором многочисленных цитопротекторных антиоксидантных ферментов.

Добавление yT также предотвращает нитрацию белка и ослабляет потерю плазменного витамина С в плазме в модели воспаления перитонита грызунов. Наша группа также показала, что YT ингибирует циклооксигеназу-2 (COX-2) и 5-липоксигеназу (5-LO) в стимулированных LPS макрофагах и стимулированных интерлейкином (IL)-1b эпителиальных клетках. Эти действия опосредованы главным образом метаболитом YT 2,7,8-триметил-2S-(.-карбоксиэтил)-6-гидроксихроманом. (y-CEHC), который требует гидроксилирования y-метильной группы yT цитохромом P450 (CYP450). При каррагинан-индуцированном воспалении у самцов крыс Wistar yT снижает продукцию простагландинов (PGE2) и лейкотриенов (LTB4), что указывает на то, что 5-LO-опосредованное производство лейкотриенов также может ингибироваться yT. Токоферолы, в том числе YT, также модулируют экспрессию ряда воспалительных генов. Таким образом, YT и другие токоферолы снижают продукцию ряда провоспалительных цитокинов на транскрипционном уровне.

На животных мы также показали, что гамма-токоферол снижает исходную эозинофилию в дыхательных путях. В наших ранних исследованиях фазы I смешанных токоферолов, обогащенных гамма-токоферолом (gT-mT), мы показали, что gT-mT ингибирует индуцированную моноцитами продукцию цитокинов, снижает исходный нитрозативный стресс и ингибирует приток эозинофилов и нейтрофилов ЛПС у здоровых добровольцев.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ:

Существует широко распространенное мнение, что антиоксидантные питательные вещества, такие как гамма-токоферол (yT, форма витамина Е), являются неиспользованным и недорогим средством для лечения острой астмы, вызванной окружающей средой. Однако существует серьезный пробел в доказательной поддержке таких вмешательств при астме. Отсутствие скоординированных исследований, оценивающих конкретные режимы антиоксидантной защиты на основе доклинических исследований, исследований фазы I и фазы II, препятствует разработке испытаний антиоксидантов фазы III у пациентов с астмой. Также неясно, какие физиологические конечные точки наиболее важны в таких исследованиях. Этот проект посвящен исследованиям фазы II yT при AA на основе наших доклинических исследований и исследований фазы I. Для этого протокола мы будем проверять гипотезу о том, что добавка гамма-токоферола будет поддерживать исходное количество эозинофилов в мокроте дыхательных путей у астматиков (конкретная цель 1) и (конкретная цель 2) ингибировать вызванное ЛПС воспаление дыхательных путей у астматиков с легкой аллергией.

Исследователи также проведут предварительную оценку специфического воздействия нулевого генотипа GSTM1 на ответ на LPS и влияние добавки, обогащенной гамма-токоферолом, на этот ответ.

Если гамма-токоферол снижает реакцию, индуцированную липополисахаридами, у астматиков, это будет доказательством концепции того, что этот агент может быть полезным для лечения астмы, подтверждая необходимость исследования фазы III добавок, обогащенных гамма-токоферолом, для лечения астмы.