Effekt af gamma-tocopherol-beriget tilskud på respons på inhaleret LPS (Vitalps)

BAGGRUND:

Allergisk astma (AA) er den hyppigst forekommende luftvejssygdom hos børn og voksne i USA og er en førende årsag til sygelighed på verdensplan. Blandt de mest forstyrrende udtryk for sygdom i AA er akut astmaforværring. Center for Sygdomsbekæmpelse lister luftforurenende stoffer og miljømæssig tobaksrøg som blandt de mest almindelige triggere for akut astmaforværring. Ozon (O3) er det mest almindeligt forekommende luftforurenende stof i USA. Endotoxin (eller lipopolysaccharid eller LPS) er en komponent af bioaerosoler, der findes i både indendørs og udendørs miljø, er en komponent i tobaksrøg og øges i indendørs omgivelser, hvor rygere bor. LPS er også en komponent i luftforurening af grove og fine partikler.

OXIDATIVT STRESS OG ASTHMA:

Øget oxidativ stress og nedsat antioxidantevne er blevet observeret hos astmatikere. Disse forurenende stoffer er pro-inflammatoriske og er forbundet med øget oxidativ stress, hvilket ville forværre reaktiv oxygen og reaktive nitrogenarter (ROS og RNS)-inducerede skader hos astmatikere. O3 skader epitelceller og frigiver sekundære mediatorer, som aktiverer inflammatoriske celler, delvist ved ligering af Toll-Like Receptor 4 (TLR4), den primære receptor for LPS. TLR4-aktivering af inflammatoriske celler aktiverer Nuclear Factor-kB (NF-kB) og inducerer oxidativt stress. O3 og LPS er blevet forbundet med forværring af astma, og vi har rapporteret, at O3 og LPS forstærker allergisk luftvejsbetændelse hos allergiske astmatikere (AA). Udvikling af interventioner til at afbøde disse reaktioner vil i høj grad mindske sygdomssygeligheden.

I betragtning af den rolle, som oxidanter spiller i patofysiologien af ​​astmaforværring, ville defekter i antioxidantniveauer øge risikoen for akut astmaforværring. Ernæringsmæssige mangler i vitamin E, ascorbat og selen er blevet forbundet med sværhedsgraden af ​​astma, og astmatikere har nedsat antioxidantniveauet i luftvejsvæsken. Vi og andre har vist, at vitamin C og E er nedsat i luftvejsvæsker hos astmatikere. Derudover kan genetiske faktorer øge risikoen for oxidantinduceret forværring af astma. Mange efterforskere har rapporteret, at personer, der er homozygote for nulpolymorfi af Glutathion-S-Transferase Mu1 (GSTM1) genet og ude af stand til at producere GSTM1 protein (GSTM1 null genotypen), har øget risiko for akut forurenende induceret forværring af astma. Vi har vist hos raske frivillige, at GSTM1 null-genotypen er forbundet med øget inflammatorisk respons på O3 uden indvirkning på det nociceptive respons på dette forurenende stof. Vi har også vist, at GSTM1 null-frivillige har forbedret luftvejs- og systemisk inflammation efter LPS-udfordring.

Andre har vist, at GSTM1 null-genotypen er forbundet med øget respons på passiv tobaksrøg, dieseludstødning og andre partikelkomponenter. Romieu et al påviste, at børn med astma i Mexico City havde øget modtagelighed for O3-inducerede eksacerbationer, hvis de havde GSTM1 null genotypen. Denne gruppe fandt også, at GSTM1 null AA'er selektivt havde fordel af antioxidantintervention. GSTM1 nul-genotypen findes i 20-40% af befolkningen og kan være overrepræsenteret i allergiske populationer. Tilsammen viser disse observationer, at den betydelige GSTM1-nul-population er i risiko for forureningsinduceret luftvejssygdom, og at antioxidantintervention rettet mod virkningen af ​​ROS og RNS vil gavne astmatikere og især GSTM1-nul-astmatikere.

ANTIOXIDANTER OG ASTHMA:

En ikke-eksklusiv liste over foreslåede antioxidanter inkluderer radikale scavengers såsom ascorbat, a-tocopherol (aT), y-tocopherol (yT) eller inducere af antioxidantgenresponselementet transkriptionsfaktor NRF2, som aktiverer NRF2 med efterfølgende bred opregulering af akut fase II og antioxidantproteiner. Disse midler er tilgængelige i naturligt forekommende fødevarer og som kosttilskud. En række dyre-, cellekultur- og epidemiologiske undersøgelser understøtter ideen om, at antioxidanttilskud er nyttigt ved allergiske luftvejssygdomme. På trods af disse undersøgelser og udbredt offentlig og videnskabelig entusiasme vedrørende brugen af ​​sådanne midler hos astmatikere, er der imidlertid sparsomme menneskelige data, der understøtter eller afkræfter brugen af ​​sådanne interventioner til enten akut eller kronisk allergisk luftvejssygdom. Det er afgørende, at passende, veldesignede menneskelige undersøgelser vurderer antioxidanters rolle for allergisk astma for enten at bekræfte deres effektivitet eller afvise påstande om, at disse er effektive, sikre og billige interventioner til allergisk sygdom.

GAMMA TOCOPHEROL OG ASTHMA:

Gamma-tocopherol har både radikalfjernende og antiinflammatoriske virkninger, som kan spille en vigtig rolle i at mindske forureningsinducerede og allergiske skader på luftvejene.

Ligesom andre isoformer af vitamin E, er yT en potent ROS-fjerner og er også en kraftig nukleofil, der fanger elektrofiler såsom peroxynitrit i lipofile rum. En mekanisme, hvorved y-T er cytobeskyttende, er fjernelse af RNS ved den usubstituerede C-5-position på hydroxykromanringen af ​​y-T for at danne 5-NO-y-tocopherol (5-NO-yT). Samlet set giver E-vitamin generel beskyttelse af DNA, lipider og proteiner mod radikal stress. Et eksempel på en sådan beskyttelse er vist i gnaverundersøgelser af prostatacancer, hvor indtagelse af yT er forbundet med nedsat DNA-methylering af CpG-rige områder af NRF2. NRF2 er en masterregulator af talrige cytobeskyttende antioxidantenzymer.

Supplering med yT forhindrer også proteinnitrering og dæmper tab af plasma C-vitamin i plasma i en gnaver peritonitis model af inflammation. Vores gruppe har også vist, at yT hæmmer cyclo-oxygenase-2 (COX-2) og 5-lipoxygenase (5-LO) i LPS-stimulerede makrofager og interleukin (IL)-1b-stimulerede epitelceller. Disse virkninger medieres primært af yT-metabolitten 2, 7, 8-trimethyl-2S-(.-carboxyethyl)-6-hydroxychroman (y-CEHC), som kræver hydroxylering af y-methylgruppen i yT med cytochrom P450 (CYP450). Ved carrageenan-induceret inflammation hos Wistar-hanrotter nedsætter yT produktionen af ​​prostaglandin (PGE2) og leukotrien (LTB4), hvilket tyder på, at 5-LO-medieret produktion af leukotriener også kan hæmmes af yT. Tocopheroler, herunder yT, modulerer også genekspression af en række inflammatoriske gener. Således nedsætter yT og andre tocopheroler produktionen af ​​en række pro-inflammatoriske cytokiner på transkriptionsniveau.

Hos dyr har vi også vist, at gamma tocopherol reducerer baseline eosinofili i luftvejene. I vores tidlige fase I undersøgelser af gamma-tocopherol-berigede blandede tocopheroler (gT-mT) har vi vist, at gT-mT hæmmer monocyt-induceret cytokinproduktion, reducerer baseline nitrosativ stress og hæmmer LPS eosinofil og neutrofil tilstrømning hos raske frivillige.

RESUMÉ:

Der er en udbredt opfattelse af, at antioxidante næringsstoffer som gamma-tocopherol (yT, en form for E-vitamin) er en uudnyttet og billig intervention til miljømæssigt udløst akut astma. Der er dog et afgørende hul i evidensbaseret støtte til sådanne interventioner i astma. Mangel på koordineret forskning, der vurderer specifikke antioxidantregimer fra prækliniske, fase I- og fase II-studier, hæmmer udviklingen af ​​fase III-antioxidantforsøg i astmatiske populationer. Det er også uklart, hvilke fysiologiske endepunkter der er mest relevante i sådanne undersøgelser. Dette projekt fokuserer på fase II studier af yT i AA baseret på vores prækliniske og fase I studier. Til denne protokol vil vi teste hypotesen om, at et gamma-tocopherol-supplement vil baseline eosinofiltal i luftvejssputa hos astmatikere (specifikke mål 1) og (specifikke mål 2) hæmme LPS-induceret luftvejsinflammation hos mild allergiske astmatikere.

Efterforskerne vil også lave en sonderende vurdering af den specifikke indvirkning af GSTM1 null genotypen på respons på LPS og effekten af ​​gamma tocopherol beriget tilskud på denne respons.

Hvis gamma-tocopherol nedsætter LPS-induceret respons hos astmatikere, ville dette give et bevis på, at dette middel ville være en nyttig intervention mod astma, hvilket bekræfter behovet for en fase III-undersøgelse af gamma-tocopherol-berigede kosttilskud som en behandling for astma.