Effet de la supplémentation enrichie en gamma-tocophérols sur la réponse au LPS inhalé (Vitalps)

ARRIÈRE-PLAN:

L'asthme allergique (AA) est la maladie respiratoire la plus fréquemment rencontrée chez les enfants et les adultes aux États-Unis et est l'une des principales causes de morbidité dans le monde. L'exacerbation aiguë de l'asthme est l'une des expressions les plus perturbatrices de la maladie chez les AA. Le Center for Disease Control répertorie les polluants de l'air ambiant et la fumée de tabac ambiante parmi les déclencheurs les plus courants d'exacerbation aiguë de l'asthme. L'ozone (O3) est le polluant de l'air ambiant le plus couramment rencontré aux États-Unis. L'endotoxine (ou lipopolysaccharide ou LPS) est un composant des bioaérosols présents à la fois dans l'environnement intérieur et extérieur, est un composant de la fumée de tabac et est augmenté dans les environnements intérieurs où vivent les fumeurs. Le LPS est également un composant de la pollution atmosphérique par les particules grossières et fines.

STRESS OXYDATIF ET ASTHME :

Une augmentation du stress oxydatif et une diminution de la capacité antioxydante ont été observées chez les asthmatiques. Ces polluants sont pro-inflammatoires et sont associés à un stress oxydatif accru, ce qui exacerberait les lésions induites par les espèces réactives de l'oxygène et de l'azote (ROS et RNS) chez les asthmatiques. O3 blesse les cellules épithéliales, libérant des médiateurs secondaires qui activent les cellules inflammatoires, en partie par ligature du Toll-Like Receptor 4 (TLR4), le récepteur primaire du LPS. L'activation de TLR4 des cellules inflammatoires active le facteur nucléaire-kB (NF-kB) et induit un stress oxydatif. L'O3 et le LPS ont été associés à l'exacerbation de l'asthme, et nous avons rapporté que l'O3 et le LPS augmentaient l'inflammation allergique des voies respiratoires chez les asthmatiques allergiques (AA). Le développement d'interventions pour atténuer ces réponses réduira considérablement la morbidité de la maladie.

Compte tenu du rôle que jouent les oxydants dans la physiopathologie de l'exacerbation de l'asthme, des défauts dans les niveaux d'antioxydants augmenteraient le risque d'exacerbation aiguë de l'asthme. Les carences nutritionnelles en vitamine E, en ascorbate et en sélénium ont été associées à la gravité de l'asthme, et les asthmatiques ont une diminution des niveaux d'antioxydants dans le liquide des voies respiratoires. Nous et d'autres avons montré que les vitamines C et E sont diminuées dans les fluides des voies respiratoires des asthmatiques. De plus, des facteurs génétiques peuvent augmenter le risque d'exacerbation de l'asthme induite par les oxydants. De nombreux chercheurs ont rapporté que les personnes homozygotes pour le polymorphisme nul du gène de la glutathion-S-transférase Mu1 (GSTM1) et incapables de produire la protéine GSTM1 (le génotype nul GSTM1) ont un risque accru d'exacerbation aiguë de l'asthme induite par les polluants. Nous avons montré chez des volontaires sains que le génotype nul GSTM1 est associé à une réponse inflammatoire accrue à l'O3, sans impact sur la réponse nociceptive à ce polluant. Nous avons également montré que les volontaires nuls de GSTM1 présentaient une inflammation des voies respiratoires et systémique accrue après une provocation au LPS.

D'autres ont montré que le génotype nul GSTM1 est associé à une réponse accrue à la fumée de tabac secondaire, aux gaz d'échappement diesel et à d'autres composants de particules. Romieu et al ont démontré que les enfants souffrant d'asthme à Mexico avaient une sensibilité accrue aux exacerbations induites par l'O3 s'ils avaient le génotype nul GSTM1. Ce groupe a également découvert que les AA nuls de GSTM1 bénéficiaient sélectivement d'une intervention antioxydante. Le génotype nul GSTM1 se trouve dans 20 à 40 % de la population et peut être surreprésenté dans les populations allergiques. Prises ensemble, ces observations montrent que l'importante population nulle de GSTM1 est à risque de maladie des voies respiratoires induite par les polluants, et qu'une intervention antioxydante ciblant l'action des ROS et du RNS bénéficiera aux asthmatiques et en particulier aux asthmatiques nuls de GSTM1.

ANTIOXYDANTS ET ASTHME :

Une liste non exclusive d'antioxydants proposés comprend des piégeurs de radicaux tels que l'ascorbate, l'a-tocophérol (aT), l'y-tocophérol (yT) ou des inducteurs du facteur de transcription de l'élément de réponse génique antioxydant NRF2, qui activent NRF2 avec une large régulation à la hausse de la phase aiguë. II et protéines antioxydantes. Ces agents sont disponibles dans les aliments naturels et sous forme de suppléments nutritionnels. Un certain nombre d'études animales, de cultures cellulaires et épidémiologiques soutiennent l'idée que la supplémentation en antioxydants est utile dans les maladies allergiques des voies respiratoires. Cependant, malgré ces études et l'enthousiasme public et scientifique généralisé concernant l'utilisation de tels agents chez les asthmatiques, il existe peu de données humaines pour soutenir ou réfuter l'utilisation de telles interventions pour les maladies allergiques aiguës ou chroniques des voies respiratoires. Il est crucial que des études humaines adéquates et bien conçues évaluent le rôle des antioxydants dans l'asthme allergique pour soit confirmer leur efficacité, soit réfuter les affirmations selon lesquelles il s'agit d'interventions efficaces, sûres et peu coûteuses pour les maladies allergiques.

GAMMA TOCOPHÉROL ET ASTHME :

Le gamma-tocophérol a à la fois des actions anti-radicalaires et anti-inflammatoires qui peuvent jouer un rôle important dans la diminution des lésions allergiques et induites par les polluants des voies respiratoires.

Comme d'autres isoformes de la vitamine E, yT est un puissant piégeur de ROS et est également un puissant nucléophile qui piège les électrophiles tels que le peroxynitrite dans les compartiments lipophiles. Un mécanisme par lequel y-T est cytoprotecteur est le piégeage du RNS à la position C-5 non substituée sur le cycle hydroxy-chromane de y-T pour former du 5-NO-y-tocophérol (5-NO-yT). Dans l'ensemble, la vitamine E offre une protection générale de l'ADN, des lipides et des protéines contre le stress radical. Un exemple d'une telle protection est montré dans des études sur le cancer de la prostate chez des rongeurs dans lesquelles l'apport de yT est associé à une diminution de la méthylation de l'ADN des régions riches en CpG du NRF2. NRF2 est un maître régulateur de nombreuses enzymes antioxydantes cytoprotectrices.

La supplémentation en yT empêche également la nitration des protéines et atténue la perte de vitamine C plasmatique dans le plasma dans un modèle d'inflammation de péritonite de rongeur. Notre groupe a également montré que yT inhibe la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) et la 5-lipoxygénase (5-LO) dans les macrophages stimulés par le LPS et les cellules épithéliales stimulées par l'interleukine (IL)-1b. Ces actions sont médiées principalement par le métabolite yT 2, 7, 8-triméthyl-2S-(.-carboxyéthyl)-6-hydroxychromane (y-CEHC) qui nécessite l'hydroxylation du groupe y-méthyle de yT par le cytochrome P450 (CYP450). Dans l'inflammation induite par le carraghénane chez les rats mâles Wistar, yT diminue la production de prostaglandines (PGE2) et de leucotriènes (LTB4), ce qui suggère que la production de leucotriènes médiée par la 5-LO peut également être inhibée par yT. Les tocophérols, y compris yT, modulent également l'expression génique d'un certain nombre de gènes inflammatoires. Ainsi, yT et d'autres tocophérols diminuent la production d'un certain nombre de cytokines pro-inflammatoires au niveau transcriptionnel.

Chez l'animal, nous avons également montré que le gamma tocophérol réduit l'éosinophilie de base dans les voies respiratoires. Dans nos premières études de phase I sur les tocophérols mixtes enrichis en gamma tocophérols (gT-mT), nous avons montré que gT-mT inhibe la production de cytokines induite par les monocytes, diminue le stress nitrosatif de base et inhibe l'afflux de LPS éosinophiles et neutrophiles chez des volontaires sains.

RÉSUMÉ:

Il existe une opinion répandue selon laquelle les nutriments antioxydants comme le gamma tocophérol (yT, une forme de vitamine E) sont une intervention inexploitée et peu coûteuse pour l'asthme aigu déclenché par l'environnement. Cependant, il existe une lacune cruciale dans le soutien fondé sur des données probantes de telles interventions dans l'asthme. Un manque de recherche coordonnée évaluant des régimes antioxydants spécifiques à partir d'études précliniques, de phase I et de phase II entrave le développement d'essais d'antioxydants de phase III dans des populations asthmatiques. On ne sait pas non plus quels paramètres physiologiques sont les plus pertinents dans de telles études. Ce projet se concentre sur les études de phase II de yT dans les AA sur la base de nos études précliniques et de phase I. Pour ce protocole, nous testerons l'hypothèse selon laquelle un supplément de gamma-tocophérol sera le nombre d'éosinophiles de base dans les crachats des voies respiratoires des asthmatiques (objectifs spécifiques 1) et (objectif spécifique 2) inhibe l'inflammation des voies respiratoires induite par le LPS chez les asthmatiques allergiques légers.

Les chercheurs feront également une évaluation exploratoire de l'impact spécifique du génotype nul GSTM1 sur la réponse au LPS et de l'effet de la supplémentation enrichie en gamma tocophérol sur cette réponse.

Si le gamma tocophérol diminue la réponse induite par le LPS chez les asthmatiques, cela fournirait une preuve de concept que cet agent serait une intervention utile pour l'asthme, confirmant la nécessité d'une étude de phase III sur les suppléments enrichis en gamma tocophérol comme traitement de l'asthme.