흡입된 LPS에 대한 반응에 대한 감마 토코페롤 강화 보충제의 효과 (Vitalps)
연구 개요
상세 설명
배경:
알레르기성 천식(AA)은 미국에서 어린이와 성인에게 가장 흔하게 발생하는 호흡기 질환이며 전 세계적으로 이환율의 주요 원인입니다. AA에서 질병의 가장 파괴적인 표현 중 하나는 급성 천식 악화입니다. 질병 통제 센터는 대기 오염 물질과 환경적 담배 연기를 급성 천식 악화의 가장 흔한 원인으로 나열합니다. 오존(O3)은 미국에서 가장 일반적으로 접하는 대기 오염 물질입니다. 내독소(또는 lipopolysaccharide 또는 LPS)는 실내 및 실외 환경 모두에서 발견되는 바이오 에어로졸의 구성 요소이며 담배 연기의 구성 요소이며 흡연자가 거주하는 실내 환경에서 증가합니다. LPS는 또한 거친 및 미세 모드 입자 물질 대기 오염의 구성 요소입니다.
산화 스트레스와 천식:
산화 스트레스 증가 및 항산화 능력 감소는 천식 환자에서 관찰되었습니다. 이러한 오염 물질은 전 염증성이며 산화 스트레스 증가와 관련되어 천식 환자에서 활성 산소 및 활성 질소 종(ROS 및 RNS) 유발 손상을 악화시킵니다. O3는 상피 세포를 손상시켜 염증 세포를 활성화하는 2차 매개체를 방출합니다. 이는 부분적으로 LPS의 1차 수용체인 Toll-Like Receptor 4(TLR4)의 결찰에 의해 이루어집니다. 염증 세포의 TLR4 활성화는 NF-kB(Nuclear Factor-kB)를 활성화하고 산화 스트레스를 유발합니다. O3 및 LPS는 천식 악화와 관련이 있으며, 우리는 O3 및 LPS가 알레르기성 천식(AA)에서 알레르기성 기도 염증을 증가시킨다고 보고했습니다. 이러한 반응을 완화하기 위한 개입의 개발은 질병 이환율을 크게 감소시킬 것입니다.
산화제가 천식 악화의 병태생리학에서 하는 역할을 감안할 때 항산화 수치의 결함은 급성 천식 악화의 위험을 증가시킬 것입니다. 비타민 E, 아스코르브산염 및 셀레늄의 영양 결핍은 천식 중증도와 관련이 있으며 천식 환자는 기도액의 항산화 수치가 감소합니다. 우리와 다른 사람들은 비타민 C와 E가 천식 환자의 기도액에서 감소한다는 것을 보여주었습니다. 또한, 유전적 요인은 산화제로 인한 천식 악화의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 많은 연구자들은 Glutathione-S-Transferase Mu1(GSTM1) 유전자의 null polymorphism에 대해 동형접합체이고 GSTM1 단백질(GSTM1 null 유전자형)을 생성할 수 없는 사람은 급성 오염물질로 인한 천식 악화 위험이 증가한다고 보고했습니다. 우리는 건강한 지원자에서 GSTM1 null 유전자형이 O3에 대한 염증 반응 증가와 관련이 있으며 이 오염 물질에 대한 통각 반응에는 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다. 우리는 또한 GSTM1 null 지원자가 LPS 챌린지 후 기도 및 전신 염증을 강화했음을 보여주었습니다.
다른 사람들은 GSTM1 null 유전자형이 간접 담배 연기, 디젤 배기 가스 및 기타 미립자 물질 구성 요소에 대한 반응 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. Romieu 등은 멕시코 시티에서 천식을 앓고 있는 어린이가 GSTM1 null 유전자형을 가진 경우 O3 유발 악화에 대한 감수성이 증가했음을 입증했습니다. 이 그룹은 또한 GSTM1 null AA가 항산화 개입으로부터 선택적으로 혜택을 받는다는 것을 발견했습니다. GSTM1 null 유전자형은 인구의 20-40%에서 발견되며 알레르기 인구에서 과도하게 나타날 수 있습니다. 종합하면, 이러한 관찰은 상당한 규모의 GSTM1 null 인구가 오염 물질로 유발된 기도 질환의 위험에 처해 있으며 ROS 및 RNS의 작용을 목표로 하는 항산화제 개입이 천식 환자, 특히 GSTM1 null 천식 환자에게 도움이 될 것임을 보여줍니다.
항산화제 및 천식:
제안된 항산화제의 비독점적 목록에는 아스코르베이트, a-토코페롤(aT), y-토코페롤(yT) 또는 항산화 유전자 반응 요소 전사 인자 NRF2의 유도제와 같은 라디칼 스캐빈저가 포함되며, 이는 급성기의 광범위한 상향 조절로 NRF2를 활성화합니다. II 및 항산화 단백질. 이러한 약제는 자연 발생 식품 및 영양 보충제로 사용할 수 있습니다. 많은 동물, 세포 배양 및 역학 연구는 항산화제 보충이 알레르기성 기도 질환에 유용하다는 생각을 뒷받침합니다. 그러나, 이러한 연구와 천식에서 이러한 제제의 사용에 대한 광범위한 대중 및 과학적 열정에도 불구하고, 급성 또는 만성 알레르기성 기도 질환에 대한 이러한 개입의 사용을 지지하거나 반박할 수 있는 인간 데이터가 부족합니다. 적절하고 잘 설계된 인체 연구를 통해 알레르기성 천식에 대한 항산화제의 역할을 평가하여 효능을 확인하거나 항산화제가 알레르기 질환에 효과적이고 안전하며 저비용 개입이라는 주장을 반박하는 것이 중요합니다.
감마 토코페롤 및 천식:
감마 토코페롤은 급진적인 소거 및 항염 작용을 모두 가지고 있어 오염 물질로 인한 기도 손상 및 알레르기 손상을 줄이는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.
비타민 E의 다른 이소폼과 마찬가지로 yT는 강력한 ROS 스캐빈저이며 친유성 구획에 과산화질산염과 같은 친전자체를 가두는 강력한 친핵체이기도 합니다. y-T가 세포를 보호하는 한 가지 메커니즘은 5-NO-y-토코페롤(5-NO-yT)을 형성하기 위해 y-T의 하이드록시-크로만 고리에 있는 치환되지 않은 C-5 위치에서 RNS를 청소하는 것입니다. 전반적으로 비타민 E는 급진적인 스트레스로부터 DNA, 지질 및 단백질을 전반적으로 보호합니다. 이러한 보호의 예는 yT 섭취가 NRF2의 CpG가 풍부한 영역의 DNA 메틸화 감소와 관련이 있는 전립선암에 대한 설치류 연구에서 나타납니다. NRF2는 수많은 세포 보호 항산화 효소의 마스터 조절자입니다.
yT 보충은 또한 염증의 설치류 복막염 모델에서 단백질 니트로화를 방지하고 혈장에서 혈장 비타민 C의 손실을 약화시킵니다. 우리 그룹은 또한 yT가 LPS 자극 대식세포 및 인터루킨(IL)-1b 자극 상피 세포에서 cyclo-oxygenase-2(COX-2) 및 5-lipoxygenase(5-LO)를 억제한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 작용은 주로 yT 대사산물인 2,7,8-trimethyl-2S-(.-carboxyethyl)-6-hydroxychroman에 의해 매개됩니다. (y-CEHC) 사이토크롬 P450(CYP450)에 의한 yT의 y-메틸 그룹의 수산화가 필요합니다. 수컷 Wistar 쥐의 카라기난 유발 염증에서 yT는 프로스타글란딘(PGE2)과 류코트리엔(LTB4) 생성을 감소시켜 5-LO 매개 류코트리엔 생성도 yT에 의해 억제될 수 있음을 시사합니다. yT를 포함한 토코페롤은 또한 여러 염증 유전자의 유전자 발현을 조절합니다. 따라서, yT 및 기타 토코페롤은 전사 수준에서 다수의 전염증성 사이토카인 생성을 감소시킵니다.
동물 실험에서는 감마 토코페롤이 기도의 기본 호산구 증가증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 감마 토코페롤이 풍부한 혼합 토코페롤(gT-mT)에 대한 초기 I상 연구에서 우리는 gT-mT가 단핵구 유도 사이토카인 생성을 억제하고 기준선 질산화 스트레스를 감소시키며 건강한 지원자에서 LPS 호산구 및 호중구 유입을 억제한다는 것을 보여주었습니다.
요약:
감마 토코페롤(yT, 비타민 E의 한 형태)과 같은 항산화 영양소가 환경적으로 유발된 급성 천식에 대한 미개발 및 저렴한 중재라는 의견이 널리 퍼져 있습니다. 그러나 천식에 대한 그러한 개입에 대한 증거 기반 지원에는 결정적인 차이가 있습니다. 전임상, 1상 및 2상 연구에서 특정 항산화 요법을 평가하는 조정된 연구의 부족은 천식 인구에서 3상 항산화 시험의 개발을 방해합니다. 또한 그러한 연구에서 어떤 생리학적 종점이 가장 관련이 있는지도 불분명합니다. 이 프로젝트는 전임상 및 1상 연구를 기반으로 AA에서 yT의 2상 연구에 중점을 둡니다. 이 프로토콜에서는 감마 토코페롤 보충제가 천식의 기도 가래에서 호산구 수를 기준으로 삼고(특정 목표 1) 가벼운 알레르기성 천식에서 LPS 유도 기도 염증을 억제한다는 가설을 테스트할 것입니다.
조사관은 또한 LPS에 대한 반응에 대한 GSTM1 null 유전자형의 특정 영향 및 이 반응에 대한 감마 토코페롤 강화 보충제의 효과에 대한 탐색적 평가를 수행할 것입니다.
감마 토코페롤이 천식에서 LPS 유발 반응을 감소시킨다면, 이것은 이 약제가 천식에 유용한 개입이 될 것이라는 개념의 증거를 제공하여 천식 치료제로서 감마 토코페롤이 풍부한 보충제에 대한 3상 연구의 필요성을 확인합니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, 미국, 27599
- Center for Environmental Medicine, Asthma and Lung Biology
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 남녀 모두 18~50세
- 난소절제술과 함께 자궁적출술을 하지 않은 여성에 대한 음성 임신 검사
- 간헐적 천명음, 흉부 압박감 또는 천식과 일치하는 호흡 곤란 또는 의사 진단 천식의 병력.
- 양성 메타콜린 검사. 양성 테스트는 별도의 스크리닝 프로토콜에서 사용된 방법에 의해 10 mg/ml 이하의 도발적인 메타콜린 농도가 1초간 강제 호기량(FEV1)(PC20 메타콜린)의 20% 감소를 나타내는 것으로 정의됩니다.
- 예측의 최소 80%의 FEV1 및 최소 .70의 FEV1/FVC 비율 (12시간 동안 기관지 확장제를 사용하지 않거나 24시간 동안 지속성 베타 작용제를 사용하지 않음), 경미한 간헐적 천식 또는 경미한 지속성 천식이 있는 사람의 폐 기능과 일치합니다.
- 다음 알레르겐 제제 중 적어도 하나에 대한 알레르기 감작: (집 먼지 진드기 f, 집 먼지 진드기 p, 바퀴벌레, 나무 혼합, 잔디 혼합, 잡초 혼합, 곰팡이 혼합 1, 곰팡이 혼합 2, 쥐, 마우스, 기니피그, 토끼 , 고양이 또는 개) 양성 즉각적인 피부 시험 반응에 의해 확인됨.
- 증상 점수(첨부 파일로 제출) 총 증상 점수가 16점(가능한 24점 중) 이하이고 한 점수에 대해 3점 이하의 값입니다. 하나 이상의 점수는 3보다 크거나 같을 수 없습니다.
- 피험자는 모든 방문 전 12시간 동안 카페인을 피하려는 의지가 있어야 합니다.
제외 기준:
- 중요한 심혈관 질환, 당뇨병, 만성 신장 질환, 만성 갑상선 질환, 만성 감염/면역 결핍 병력, 결핵 병력을 포함하여 PI가 노출 연구에 대한 금기 사항으로 간주하는 모든 만성 의학적 상태
- 지난 12개월 이내에 천식 악화에 대해 의사가 지시한 응급 치료
- 중등도 또는 중증 천식
- 천식 진단 및 관리를 위한 현재 NHLBI 가이드라인에 요약된 바와 같이 중등도 또는 중증 지속성 천식 환자의 특징인 주당 2회 이상의 천식 악화.
- 천식 증상(기침, 쌕쌕거림, 흉부 압박감)으로 인한 알부테롤의 일일 요구량 천식. (운동 전 알부테롤의 예방적 사용은 포함하지 않음).
- 챌린지 2주 이내의 바이러스성 상기도 감염.
- 노출 2주 이내에 항생제가 필요한 급성 감염 또는 감염 2주 이내에 원인을 알 수 없는 발열.
- 심한 천식
- 연구 요건을 준수하는 참가자의 능력을 방해할 수 있는 정신 질환 또는 약물 또는 알코올 남용 이력.
- CCRE(Clinical Center Reference Endotoxin) 노출 결과에 영향을 미칠 수 있는 약물은 연구에서 잠재적으로 사용되는 다른 약물(스테로이드, 베타 길항제, 비스테로이드성 항염증제 포함)을 방해합니다.
- 연구 등록 전 해에 흡연한 모든 이력; 평생 흡연력 > 10갑년
- 천식의 진단 및 관리를 위한 현재 NHLBI 가이드라인에 요약된 바와 같이 중등도 또는 중증 지속성 천식 환자의 특징이 되는 기침 또는 쌕쌕거림의 야간 증상이 기준선에서 주당 1회 이상(확실히 인지된 바이러스성 천식 악화 동안이 아님)
- 대장균 또는 그 제제를 포함한 연구 약물에 대한 알레르기/민감성.
- 메타콜린 또는 기타 부교감신경흥분제에 대한 알려진 과민성
- 천식에 대한 삽관의 역사
- 성적으로 활발한 경우 신뢰할 수 있는 피임법(자궁 내 장치, 피임약/패치, 콘돔)을 사용하지 않으려 합니다.
- 스크리닝 시 또는 치료 기간 동안 비정상적인 프로트롬빈 시간(PT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 값. 정상 값은 임상 실험실(Labcorp, INC)에서 발표한 값입니다.
- 모든 출혈 장애
- 방사선 노출 이력이 수집됩니다. 지난 12개월 동안 노출된 이력이 연간 한도를 초과한 피험자는 제외됩니다.
- 임신
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 매일 700mg 감마 토코페롤 x 14일
감마 토코페롤 보충제
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매일 2캡슐
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위약 비교기: 위약
잇꽃 오일 캡슐
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잇꽃 오일 캡슐
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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감마 토코페롤의 영향을 받는 흡입된 임상 센터 참조 엔도톡신(CCRE) 챌린지 후 객담 백분율 호중구(PMN)의 변화 비교
기간: 감마 토코페롤 또는 위약 치료 14일 후
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천식이 있는 개인의 경우 CCRE에 노출되면 객담에서 PMN이 증가할 것으로 예상됩니다.
객담 PMN은 위약 또는 감마 토코페롤로 기준선(투여 직전) 및 치료 14일째(최종 투여 약 8시간 후)에 다시 측정되었습니다.
결과는 CCRE에 노출된 후 기준선에서 치료 후까지 PMN의 변화를 비교하는 것입니다.
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감마 토코페롤 또는 위약 치료 14일 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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감마 토코페롤의 영향을 받는 만성 호산구성 기도 염증
기간: 감마 토코페롤 또는 위약 치료 14일 후
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가래 호산구는 기준선(투여 직전)과 위약 또는 감마 토코페롤로 치료 14일 후(최종 투여 약 8시간 후)에 다시 측정되었습니다.
결과는 감마 토코페롤 치료 전과 후 mg당 가래 호산구를 비교하는 것입니다.
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감마 토코페롤 또는 위약 치료 14일 후
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감마 토코페롤의 영향을 받는 CCRE 챌린지와 관련된 점액섬모 청소율(MCC)
기간: 감마 토코페롤 또는 위약 치료 14일 후
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위약 또는 감마 토코페롤로 치료한지 14일째(마지막 투약 후 약 6시간) 오른쪽 폐와 경계를 이루는 전체 폐 관심 영역(ROI)을 사용하여 (컴퓨터 분석에 의해) 흡입된 방사성 표지 입자의 전체 폐 체류를 추정했습니다.
이는 2시간 동안 표지된 입자 수를 측정하고 남아 있는 초기 입자 수의 분율을 결정함으로써 수행되었습니다.
이 데이터에서 우리는 2시간 관찰 기간 동안 폐에서 제거된 표지된 입자의 백분율을 결정했습니다.
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감마 토코페롤 또는 위약 치료 14일 후
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감마 토코페롤의 영향을 받는 점액섬모 청소율
기간: 감마 토코페롤 또는 위약 치료 11일 후
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위약 또는 감마 토코페롤로 치료한지 11일째(매일 투여 후 약 6시간)에 오른쪽 폐와 접하는 전체 폐 관심 영역(ROI)을 사용하여 흡입된 방사성 표지 입자의 전체 폐 보유를 추정(컴퓨터 분석에 의해)했습니다.
이는 2시간 동안 표지된 입자 수를 측정하고 남아 있는 초기 입자 수의 분율을 결정함으로써 수행되었습니다.
이 데이터에서 우리는 2시간 관찰 기간 동안 폐에서 제거된 표지된 입자의 백분율을 결정했습니다.
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감마 토코페롤 또는 위약 치료 11일 후
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: David B Peden, MD, MS, University of North Carolina, Chapel Hill
간행물 및 유용한 링크
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