Effekt av gamma-tokoferol-beriket tilskudd på respons på inhalert LPS (Vitalps)

BAKGRUNN:

Allergisk astma (AA) er den hyppigst forekommende luftveissykdommen hos barn og voksne i USA og er en ledende årsak til sykelighet over hele verden. Blant de mest forstyrrende uttrykkene for sykdom i AA er akutt astmaforverring. Senter for sykdomskontroll lister opp luftforurensninger og miljøtobakksrøyk som blant de vanligste utløserne for akutt astmaforverring. Ozon (O3) er den mest forurensende luftforurensningen i USA. Endotoksin (eller lipopolysakkarid eller LPS) er en komponent av bioaerosoler som finnes i både innendørs og utendørs miljø, er en komponent av tobakksrøyk, og øker i innendørs omgivelser der røykere bor. LPS er også en del av luftforurensning av grove og fine partikler.

OKSIDATIVT STRESS OG ASTHMA:

Økt oksidativt stress og redusert antioksidantevne har blitt observert hos astmatikere. Disse forurensningene er pro-inflammatoriske og er assosiert med økt oksidativt stress, noe som vil forverre reaktivt oksygen og reaktive nitrogenarter (ROS og RNS)-indusert skade hos astmatikere. O3 skader epitelceller, og frigjør sekundære mediatorer som aktiverer inflammatoriske celler, delvis ved ligering av Toll-Like Receptor 4 (TLR4), den primære reseptoren for LPS. TLR4-aktivering av inflammatoriske celler aktiverer Nuclear Factor-kB (NF-kB) og induserer oksidativt stress. O3 og LPS har vært assosiert med forverring av astma, og vi har rapportert at O3 og LPS forsterker allergisk luftveisbetennelse hos allergiske astmatikere (AA). Utvikling av intervensjoner for å dempe disse responsene vil i stor grad redusere sykdomssykelighet.

Gitt rollen som oksidanter spiller i patofysiologien til astmaforverring, vil defekter i antioksidantnivåer øke risikoen for akutt astmaforverring. Ernæringsmessige mangler i vitamin E, askorbat og selen har vært knyttet til alvorlighetsgraden av astma, og astmatikere har redusert antioksidantnivået i luftveisvæsken. Vi og andre har vist at vitamin C og E er redusert i luftveisvæsker hos astmatikere. I tillegg kan genetiske faktorer øke risikoen for oksidantindusert forverring av astma. Mange etterforskere har rapportert at personer som er homozygote for null polymorfismen til Glutathione-S-Transferase Mu1 (GSTM1) genet og ikke er i stand til å produsere GSTM1 protein (GSTM1 null genotypen) har økt risiko for akutt forurensningsindusert forverring av astma. Vi har vist hos friske frivillige at GSTM1 null-genotypen er assosiert med økt inflammatorisk respons på O3, uten innvirkning på den nociseptive responsen på denne forurensningen. Vi har også vist at GSTM1 null-frivillige har forbedret luftveier og systemisk betennelse etter LPS-utfordring.

Andre har vist at nullgenotypen GSTM1 er assosiert med økt respons på passiv tobakksrøyk, dieseleksos og andre partikkelkomponenter. Romieu et al demonstrerte at barn med astma i Mexico City hadde økt mottakelighet for O3-induserte eksaserbasjoner hvis de hadde GSTM1 null genotypen. Denne gruppen fant også at GSTM1 null AA-er selektivt hadde fordel av antioksidantintervensjon. Nullgenotypen GSTM1 finnes i 20-40 % av befolkningen, og kan være overrepresentert i allergiske populasjoner. Til sammen viser disse observasjonene at den betydelige GSTM1 null-populasjonen er i fare for forurensningsindusert luftveissykdom, og at antioksidantintervensjon rettet mot virkningen av ROS og RNS vil være til fordel for astmatikere og spesielt GSTM1 null-astmatikere.

ANTIOKSIDANTER OG ASTHMA:

En ikke-eksklusiv liste over foreslåtte antioksidanter inkluderer radikalfjernere som askorbat, a-tokoferol (aT), y-tokoferol (yT) eller indusere av antioksidantgenresponselementet transkripsjonsfaktor NRF2, som aktiverer NRF2 med påfølgende bred oppregulering av akutt fase II og antioksidantproteiner. Disse midlene er tilgjengelige i naturlig forekommende matvarer og som kosttilskudd. En rekke dyre-, cellekultur- og epidemiologiske studier støtter ideen om at antioksidanttilskudd er nyttig ved allergisk luftveissykdom. Til tross for disse studiene og utbredt offentlig og vitenskapelig entusiasme angående bruk av slike midler hos astmatikere, er det imidlertid sparsomme menneskelige data som støtter eller motbeviser bruken av slike intervensjoner for enten akutt eller kronisk allergisk luftveissykdom. Det er avgjørende at adekvate, godt utformede menneskelige studier vurderer rollen til antioksidanter for allergisk astma for enten å bekrefte deres effekt, eller tilbakevise påstander om at disse er effektive, trygge og rimelige intervensjoner for allergisk sykdom.

GAMMA TOKOFEROL OG ASTHMA:

Gamma-tokoferol har både radikalfjernende og antiinflammatoriske virkninger som kan spille viktige roller for å redusere forurensningsindusert og allergisk skade på luftveiene.

Som andre isoformer av vitamin E, er yT en potent ROS-oppfanger og er også en kraftig nukleofil som fanger elektrofiler som peroksynitritt i lipofile rom. En mekanisme som y-T er cytobeskyttende med, er fjerning av RNS i den usubstituerte C-5-posisjonen på hydroksykromanringen til y-T for å danne 5-NO-y-tokoferol (5-NO-yT). Totalt sett gir vitamin E generell beskyttelse av DNA, lipider og proteiner mot radikalt stress. Et eksempel på slik beskyttelse er vist i gnagerstudier av prostatakreft der inntak av yT er assosiert med redusert DNA-metylering av CpG-rike regioner av NRF2. NRF2 er en mesterregulator av en rekke cytobeskyttende antioksidantenzymer.

Tilskudd med yT forhindrer også proteinnitrering og demper tap av plasma-vitamin C i plasma i en gnagerperitonittmodell av betennelse. Vår gruppe har også vist at yT hemmer cyclo-oxygenase-2 (COX-2) og 5-lipoxygenase (5-LO) i LPS-stimulerte makrofager og interleukin (IL)-1b-stimulerte epitelceller. Disse virkningene medieres primært av yT-metabolitten 2, 7, 8-trimetyl-2S-(.-karboksyetyl)-6-hydroksykroman (y-CEHC) som krever hydroksylering av y-metylgruppen til yT med cytokrom P450 (CYP450). Ved karragenan-indusert betennelse hos Wistar-hannrotter reduserer yT produksjonen av prostaglandin (PGE2) og leukotrien (LTB4), noe som tyder på at 5-LO-mediert produksjon av leukotriener også kan hemmes av yT. Tokoferoler, inkludert yT, modulerer også genuttrykk av en rekke inflammatoriske gener. Dermed reduserer yT og andre tokoferoler produksjonen av en rekke pro-inflammatoriske cytokiner på transkripsjonsnivå.

Hos dyr har vi også vist at gamma-tokoferol reduserer grunnlinjeeosinofili i luftveiene. I våre tidlige fase I-studier av gamma-tokoferol-anrikede blandede tokoferoler (gT-mT) har vi vist at gT-mT hemmer monocytindusert cytokinproduksjon, reduserer baseline nitrosativt stress og hemmer LPS eosinofil og nøytrofil tilstrømning hos friske frivillige.

SAMMENDRAG:

Det er en utbredt oppfatning at antioksidantnæringsstoffer som gamma-tokoferol (yT, en form for vitamin E) er en uutnyttet og rimelig intervensjon for miljømessig utløst akutt astma. Imidlertid er det et avgjørende gap i evidensbasert støtte for slike intervensjoner ved astma. Mangel på koordinert forskning som vurderer spesifikke antioksidantregimer fra prekliniske, fase I og fase II studier hindrer utviklingen av fase III antioksidantforsøk i astmatiske populasjoner. Det er også uklart hvilke fysiologiske endepunkter som er mest relevante i slike studier. Dette prosjektet fokuserer på fase II-studier av yT i AA basert på våre prekliniske og fase I-studier. For denne protokollen vil vi teste hypotesen om at et gamma-tokoferoltilskudd vil baseline eosinofiltall i luftveissputa hos astmatikere (spesifikke mål 1) og (spesifikt mål 2) hemme LPS-indusert luftveisbetennelse hos mild allergiske astmatikere.

Etterforskerne vil også gjøre en utforskende vurdering av den spesifikke effekten av GSTM1 null-genotypen på respons på LPS og effekten av gamma-tokoferol-anriket tilskudd på denne responsen.

Hvis gamma-tokoferol reduserer LPS-indusert respons hos astmatikere, vil dette gi bevis på konseptet at dette middelet ville være en nyttig intervensjon for astma, og bekrefter behovet for en fase III-studie av gamma-tokoferol-anrikede kosttilskudd som behandling for astma.