Gamma-tokoferolilla rikastetun lisäravinteen vaikutus vasteeseen sisäänhengitetylle LPS:lle (Vitalps)

TAUSTA:

Allerginen astma (AA) on yleisin lasten ja aikuisten hengitystiesairaus Yhdysvalloissa ja johtava sairastuvuuden aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Yksi häiritsevimmistä AA:n taudin ilmenemismuodoista on akuutti astman paheneminen. Taudinvalvontakeskus listaa ilman epäpuhtaudet ja ympäristön tupakansavun yleisimpiin akuutin astman pahenemisen laukaisioihin. Otsoni (O3) on yleisimmin tavattu ilman epäpuhtaus Yhdysvalloissa. Endotoksiini (tai lipopolysakkaridi tai LPS) on bioaerosolien komponentti, jota löytyy sekä sisä- että ulkotiloista, se on osa tupakansavua, ja sen määrä lisääntyy sisätiloissa, joissa tupakoitsijat asuvat. LPS on myös osa karkea- ja hienomuotoisten hiukkasten ilmansaasteita.

OKSIDATIVINEN STRESSI JA ASTMA:

Astmapotilailla on havaittu lisääntynyttä oksidatiivista stressiä ja heikentynyttä antioksidanttikykyä. Nämä epäpuhtaudet edistävät tulehdusta ja liittyvät lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin, mikä pahentaisi reaktiivisen hapen ja reaktiivisten typpiyhdisteiden (ROS ja RNS) aiheuttamia vaurioita astmaatikoilla. O3 vahingoittaa epiteelisoluja vapauttaen sekundaarisia välittäjäaineita, jotka aktivoivat tulehdussoluja, osittain ligaatiolla Toll-Like Receptor 4:n (TLR4), LPS:n ensisijaisen reseptorin. Tulehdussolujen TLR4-aktivaatio aktivoi Nuclear Factor-kB:n (NF-kB) ja indusoi oksidatiivista stressiä. O3 ja LPS on yhdistetty astman pahenemiseen, ja olemme raportoineet, että O3 ja LPS lisäävät allergista hengitystietulehdusta allergisilla astmaatikoilla (AA). Interventioiden kehittäminen näiden vasteiden lieventämiseksi vähentää suuresti tautien sairastuvuutta.

Ottaen huomioon roolin, joka hapettimilla on astman pahenemisen patofysiologiassa, antioksidanttitasojen puutteet lisäisivät akuutin astman pahenemisen riskiä. E-vitamiinin, askorbaatin ja seleenin ravitsemukselliset puutteet on yhdistetty astman vaikeusasteeseen, ja astmaatikot ovat alentaneet antioksidanttipitoisuutta hengitystienesteissä. Me ja muut olemme osoittaneet, että C- ja E-vitamiinit ovat vähentyneet astmaatikoiden hengitystienesteissä. Lisäksi geneettiset tekijät voivat lisätä riskiä hapettimien aiheuttamaan astman pahenemiseen. Monet tutkijat ovat raportoineet, että henkilöillä, jotka ovat homotsygoottisia glutationi-S-transferaasi Mu1 (GSTM1) -geenin nollapolymorfismin suhteen ja jotka eivät pysty tuottamaan GSTM1-proteiinia (GSTM1-nollagenotyyppi), on lisääntynyt akuutin saaste-indusoidun astman pahenemisen riski. Olemme osoittaneet terveillä vapaaehtoisilla, että GSTM1-nollagenotyyppi liittyy lisääntyneeseen tulehdusvasteeseen O3:lle, jolla ei ole vaikutusta nosiseptiiviseen vasteeseen tälle saasteelle. Olemme myös osoittaneet, että GSTM1-nolla vapaaehtoisilla on lisääntynyt hengitysteiden ja systeeminen tulehdus LPS-altistuksen jälkeen.

Toiset ovat osoittaneet, että GSTM1-nolla-genotyyppi liittyy lisääntyneeseen vasteeseen käytetylle tupakansavulle, dieselpakokaasuille ja muille hiukkasainekomponenteille. Romieu ym. osoittivat, että Mexico Cityssä astmaa sairastavilla lapsilla oli lisääntynyt herkkyys O3:n aiheuttamille pahenemisvaiheille, jos heillä oli GSTM1-nolla genotyyppi. Tämä ryhmä havaitsi myös, että GSTM1-nolla-AA:t hyötyivät valikoivasti antioksidanttiinterventiosta. GSTM1-nollagenotyyppiä löytyy 20–40 %:lla väestöstä, ja se voi olla yliedustettuna allergisissa populaatioissa. Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että huomattavalla GSTM1-nollapopulaatiolla on riski saasteiden aiheuttamaan hengitystiesairauksiin ja että ROS:n ja RNS:n toimintaan kohdistuva antioksidanttiinterventio hyödyttää astmaatikoita ja erityisesti GSTM1-nolla-astmaatikoita.

ANTIOKSIDANTIT JA ASTMA:

Ei-yksinomainen luettelo ehdotetuista antioksidanteista sisältää radikaaleja poistavia aineita, kuten askorbaattia, a-tokoferolia (aT), y-tokoferolia (yT) tai antioksidanttigeenin vasteelementin transkriptiotekijän NRF2 indusoijat, jotka aktivoivat NRF2:n ja lisäävät sen jälkeen laajaa akuutin vaiheen säätelyä. II ja antioksidanttiproteiinit. Näitä aineita on saatavilla luonnossa esiintyvissä elintarvikkeissa ja ravintolisänä. Useat eläin-, soluviljelmä- ja epidemiologiset tutkimukset tukevat ajatusta, että antioksidanttilisä on hyödyllinen allergisissa hengitystiesairauksissa. Huolimatta näistä tutkimuksista ja laajalle levinneestä julkisesta ja tieteellisestä innostuksesta tällaisten aineiden käytöstä astmaatikoilla, ihmisillä on niukasti tietoja, jotka tukevat tai kumoavat tällaisten interventioiden käytön joko akuuttien tai kroonisten allergisten hengitystiesairauksien hoidossa. On ratkaisevan tärkeää, että riittävät, hyvin suunnitellut ihmistutkimukset arvioivat antioksidanttien roolin allergisessa astmassa, jotta ne joko vahvistavat niiden tehokkuuden tai kumoavat väitteet, joiden mukaan nämä ovat tehokkaita, turvallisia ja edullisia allergisia sairauksia hoitavia toimenpiteitä.

GAMMATOKOFEROLI JA ASTMA:

Gamma-tokoferolilla on sekä radikaaleja poistavia että anti-inflammatorisia vaikutuksia, joilla voi olla tärkeä rooli saasteiden aiheuttamien ja allergisten hengitysteiden vaurioiden vähentämisessä.

Kuten muutkin E-vitamiinin isomuodot, yT on voimakas ROS-sieppaaja ja myös voimakas nukleofiili, joka vangitsee elektrofiilejä, kuten peroksinitriittiä, lipofiilisiin osastoihin. Yksi mekanismi, jolla y-T on sytoprotektiivinen, on RNS:n poistaminen y-T:n hydroksikromaanirenkaan substituoimattomasta C-5-asemasta 5-NO-y-tokoferolin (5-NO-yT) muodostamiseksi. Kaiken kaikkiaan E-vitamiini tarjoaa yleisen suojan DNA:ta, lipidejä ja proteiineja radikaalistressiltä. Esimerkki tällaisesta suojauksesta on esitetty eturauhassyövän jyrsijätutkimuksissa, joissa yT:n saanti liittyy NRF2:n CpG-rikkaiden alueiden vähentyneeseen DNA-metylaatioon. NRF2 on useiden sytoprotektiivisten antioksidanttientsyymien pääsäätelijä.

yT:n täydentäminen estää myös proteiininitraamista ja heikentää plasman C-vitamiinin menetystä plasmassa jyrsijän vatsakalvotulehduksen mallissa. Ryhmämme on myös osoittanut, että yT estää syklo-oksigenaasi-2:ta (COX-2) ja 5-lipoksigenaasia (5-LO) LPS-stimuloiduissa makrofageissa ja interleukiini (IL)-1b-stimuloiduissa epiteelisoluissa. Näitä vaikutuksia välittää ensisijaisesti yT-metaboliitti 2,7,8-trimetyyli-2S-(.-karboksietyyli)-6-hydroksikromaani (y-CEHC), joka vaatii yT:n y-metyyliryhmän hydroksyloinnin sytokromi P450:llä (CYP450). Karrageenin aiheuttamassa tulehduksessa urospuolisilla Wistar-rotilla yT vähentää prostaglandiinin (PGE2) ja leukotrieenin (LTB4) tuotantoa, mikä viittaa siihen, että yT voi myös estää 5-LO-välitteistä leukotrieenien tuotantoa. Tokoferolit, mukaan lukien yT, moduloivat myös useiden tulehduksellisten geenien geeniekspressiota. Siten yT ja muut tokoferolit vähentävät useiden tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa transkription tasolla.

Eläimillä olemme myös osoittaneet, että gamma-tokoferoli vähentää lähtötilanteen eosinofiliaa hengitysteissä. Varhaisen vaiheen I tutkimuksissamme gamma-tokoferolilla rikastettuja sekoitettuja tokoferoleja (gT-mT) olemme osoittaneet, että gT-mT estää monosyyttien aiheuttamaa sytokiinituotantoa, vähentää lähtötilanteen nitrosatiivista stressiä ja estää LPS-eosinofiilien ja neutrofiilien sisäänvirtausta terveillä vapaaehtoisilla.

YHTEENVETO:

On laajalti levinnyt mielipide, että antioksidanttiset ravintoaineet, kuten gamma-tokoferoli (yT, eräs E-vitamiinin muoto), ovat hyödyntämätön ja halpa toimenpide ympäristön aiheuttaman akuutin astman hoitoon. Tällaisten astman interventioiden näyttöön perustuvassa tuessa on kuitenkin ratkaiseva aukko. Prekliinisistä, vaiheen I ja vaiheen II tutkimuksista saatuja spesifisiä antioksidanttihoitoja arvioivan koordinoidun tutkimuksen puute estää vaiheen III antioksidanttitutkimusten kehittämisen astmapotilailla. On myös epäselvää, mitkä fysiologiset päätepisteet ovat tärkeimpiä tällaisissa tutkimuksissa. Tämä projekti keskittyy yT:n vaiheen II tutkimuksiin AA:ssa prekliinisten ja vaiheen I tutkimuksiemme pohjalta. Tätä protokollaa varten testaamme hypoteesia, jonka mukaan gamma-tokoferolilisäaine perustaa eosinofiilien määrän astmaatikoiden hengitysteiden sputassa (erityistavoite 1) ja (erityistavoite 2) estää LPS:n aiheuttamaa hengitystietulehdusta lievillä allergisilla astmaatikoilla.

Tutkijat tekevät myös tutkivan arvion GSTM1-nollagenotyypin erityisestä vaikutuksesta vasteeseen LPS:lle ja gamma-tokoferolilla rikastetun lisäravinteen vaikutuksesta tähän vasteeseen.

Jos gamma-tokoferoli vähentää LPS-indusoitua vastetta astmaatikoilla, tämä antaisi todisteen siitä, että tämä aine olisi hyödyllinen hoito astman hoitoon, mikä vahvistaa tarpeen suorittaa vaiheen III tutkimus gamma-tokoferolilla rikastetuista lisäravinteista astman hoitona.