富含伽马生育酚的补充剂对吸入 LPS 反应的影响 (Vitalps)

背景：

过敏性哮喘 (AA) 是美国儿童和成人最常见的呼吸系统疾病，也是全球发病率的主要原因。 AA 中最具破坏性的疾病表现之一是急性哮喘恶化。 疾病控制中心将环境空气污染物和环境烟草烟雾列为急性哮喘发作的最常见诱因。 臭氧 (O3) 是美国最常见的环境空气污染物。 内毒素（或脂多糖或 LPS）是在室内和室外环境中发现的生物气溶胶的一种成分，是烟草烟雾的一种成分，并且在吸烟者居住的室内环境中会增加。 LPS 也是粗、细模式颗粒物质空气污染的组成部分。

氧化应激和哮喘：

在哮喘患者中观察到氧化应激增加和抗氧化能力降低。 这些污染物具有促炎作用，并与氧化应激增加有关，氧化应激会加剧活性氧和活性氮（ROS 和 RNS）引起的哮喘患者损伤。 O3 损伤上皮细胞，释放激活炎症细胞的二级介质，部分是通过连接 LPS 的主要受体 Toll 样受体 4 (TLR4)。 炎症细胞的 TLR4 激活激活核因子-kB (NF-kB) 并诱导氧化应激。 O3 和 LPS 与哮喘恶化有关，我们曾报道 O3 和 LPS 会加重过敏性哮喘患者 (AA) 的过敏性气道炎症。 开发减轻这些反应的干预措施将大大降低疾病的发病率。

鉴于氧化剂在哮喘加重的病理生理学中所起的作用，抗氧化剂水平的缺陷会增加哮喘急性加重的风险。 维生素 E、抗坏血酸和硒的营养缺乏与哮喘的严重程度有关，并且哮喘患者气道液中的抗氧化剂水平降低。 我们和其他人已经证明，哮喘患者气道液中的维生素 C 和 E 有所减少。 此外，遗传因素可能会增加氧化剂诱发哮喘恶化的风险。 许多研究人员报告说，谷胱甘肽-S-转移酶 Mu1 (GSTM1) 基因的无效多态性纯合子且无法产生 GSTM1 蛋白（GSTM1 无效基因型）的人会增加急性污染物引起的哮喘恶化的风险。 我们已经在健康志愿者身上证明，GSTM1 无效基因型与对 O3 的炎症反应增加有关，但对这种污染物的伤害性反应没有影响。 我们还表明，GSTM1 无效志愿者在 LPS 攻击后具有增强的气道和全身炎症。

其他研究表明，GSTM1 无效基因型与对二手烟草烟雾、柴油机尾气和其他颗粒物成分的反应增加有关。 Romieu 等人证明，如果墨西哥城的哮喘儿童具有 GSTM1 无效基因型，则他们对 O3 诱发的哮喘发作的易感性增加。 该小组还发现 GSTM1 无效 AAs 选择性地受益于抗氧化干预。 GSTM1 无效基因型存在于 20-40% 的人群中，并且在过敏人群中可能过多。 综上所述，这些观察结果表明，相当大的 GSTM1 无效人群有患污染物引起的气道疾病的风险，并且针对 ROS 和 RNS 作用的抗氧化干预将有益于哮喘患者，尤其是 GSTM1 无效哮喘患者。

抗氧化剂和哮喘：

建议的抗氧化剂的非排他性清单包括自由基清除剂，例如抗坏血酸、α-生育酚 (aT)、γ-生育酚 (yT) 或抗氧化基因反应元件转录因子 NRF2 的诱导剂，它们激活 NRF2，随后广泛上调急性期II 和抗氧化蛋白质。 这些物质存在于天然食品中，也可作为营养补充剂使用。 许多动物、细胞培养和流行病学研究支持抗氧化剂补充剂对过敏性气道疾病有用的观点。 然而，尽管有这些研究以及公众和科学界对在哮喘患者中使用此类药物的广泛热情，但很少有人类数据支持或反对将此类干预措施用于急性或慢性过敏性气道疾病。 至关重要的是，充分、精心设计的人体研究评估抗氧化剂对过敏性哮喘的作用，以确认其疗效，或反驳这些是有效、安全和低成本的过敏性疾病干预措施的说法。

GAMMA 生育酚和哮喘：

伽玛生育酚具有清除自由基和抗炎作用，这可能在减少污染物引起的气道损伤和过敏性损伤方面发挥重要作用。

与维生素 E 的其他同种型一样，γT 是一种有效的 ROS 清除剂，也是一种强大的亲核试剂，可将过氧亚硝酸盐等亲电子试剂捕获在亲脂性隔室中。 y-T 具有细胞保护作用的一种机制是在 y-T 的羟基色满环上未取代的 C-5 位置清除 RNS 以形成 5-NO-y-生育酚 (5-NO-yT)。 总的来说，维生素 E 可以保护 DNA、脂质和蛋白质免受激进压力的影响。 这种保护的一个例子显示在前列腺癌的啮齿动物研究中，其中摄入 yT 与 NRF2 的富含 CpG 的区域的 DNA 甲基化降低有关。 NRF2 是众多细胞保护抗氧化酶的主要调节因子。

在炎症的啮齿动物腹膜炎模型中，补充 yT 还可以防止蛋白质硝化并减少血浆中血浆维生素 C 的损失。 我们小组还表明，yT 可抑制 LPS 刺激的巨噬细胞和白细胞介素 (IL)-1b 刺激的上皮细胞中的环加氧酶 2 (COX-2) 和 5-脂氧合酶 (5-LO)。 这些作用主要由 yT 代谢物 2, 7, 8-trimethyl-2S-(.-carboxyethyl)-6-hydroxychroman 介导 (y-CEHC) 需要细胞色素 P450 (CYP450) 对 yT 的 y-甲基进行羟基化。 在角叉菜胶诱导的雄性 Wistar 大鼠炎症中，γT 减少前列腺素 (PGE2) 和白三烯 (LTB4) 的产生，表明 5-LO 介导的白三烯产生也可能被 γT 抑制。 生育酚，包括 γT，也调节许多炎症基因的基因表达。 因此，γT 和其他生育酚在转录水平上减少了许多促炎细胞因子的产生。

在动物身上，我们还表明 γ 生育酚可降低气道中的基线嗜酸性粒细胞增多。 在我们对富含 γ 生育酚的混合生育酚 (gT-mT) 的早期 I 期研究中，我们已经表明 gT-mT 抑制单核细胞诱导的细胞因子产生，降低基线亚硝化应激，并抑制 LPS 嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞流入健康志愿者。

概括：

人们普遍认为，γ-生育酚（γT，维生素 E 的一种形式）等抗氧化营养素是一种尚未开发且成本低廉的干预措施，可用于治疗环境引发的急性哮喘。 然而，在以证据为基础支持此类哮喘干预措施方面存在重大差距。 缺乏从临床前、I 期和 II 期研究中评估特定抗氧化方案的协调研究阻碍了在哮喘人群中开展 III 期抗氧化试验。 还不清楚哪些生理终点与此类研究最相关。 该项目基于我们的临床前和 I 期研究，重点关注 AA 中 yT 的 II 期研究。 对于此方案，我们将检验以下假设：γ 生育酚补充剂将使哮喘患者（特定目标 1）和（特定目标 2）气道痰中的嗜酸性粒细胞数量基线抑制 LPS 诱导的轻度过敏性哮喘患者的气道炎症。

研究人员还将对 GSTM1 无效基因型对 LPS 反应的具体影响以及富含 γ 生育酚的补充剂对此反应的影响进行探索性评估。

如果 γ 生育酚降低 LPS 诱导的哮喘患者反应，这将提供概念证明，即该药物将是一种有用的哮喘干预措施，证实需要对富含 γ 生育酚的补充剂作为哮喘治疗的 III 期研究进行研究。