移植失敗のリスクが高い人々における鎌状赤血球症およびベータサラセミアに対する非骨髄破壊的末梢血動員造血前駆細胞移植
移植失敗のリスクが高い個人における鎌状赤血球症およびベータサラセミアに対する非骨髄破壊的末梢血動員造血前駆細胞移植
バックグラウンド：
- 一部の鎌状赤血球症またはベータサラセミアは、移植によって治すことができます。 研究者は、低線量の放射線と免疫抑制剤の組み合わせを使用する移植のバリエーションをテストしたいと考えています。 彼らは、体がドナー幹細胞をよりよく受け入れるのに役立つかどうかを知りたがっています.
目的:
- 低線量放射線 (300 ラド)、経口シクロホスファミド、ペントスタチン、およびシロリムスが、体がドナー幹細胞をよりよく受け入れるのに役立つかどうかを確認する.
資格:
- 移植で治るベータサラセミアまたは鎌状赤血球症の 4 歳以上の人、およびそのドナー。
デザイン：
- 参加者とドナーは、病歴、身体検査、血液検査、組織と血液型、骨髄のサンプリングでスクリーニングされます。 彼らはソーシャルワーカーを訪問します。
- 寄付者:
- 鼠径部静脈に静脈内 (IV) チューブを挿入することがあります。
- 血液幹細胞を骨髄から全身の血液循環に移動させるために、毎日5または6日間薬物注射を受けます。
- アフェレーシスを受けます。点滴が各腕の静脈に入れられます。 片方の腕から血液を採取し、血液幹細胞を含む白血球を機械で取り除き、残りをもう一方の腕から戻します。
- 参加者：
- 赤血球交換手順を受ける場合があります。
- 約30日間入院します。
- 移植から回復まで体内にとどまることができる大きなIVラインを受け取ります。
- 放射線を照射し、経口または点滴で関連薬を移植します。
- IVにより8時間かけて血液幹細胞を受け取ります。
- 神経心理学的検査を受け、移植プロセス全体でアンケートに回答する場合があります。
- NIH の近くに 4 か月滞在する必要があります。 彼らは毎週外来診療所を訪れます。
- 移植後3年間、その後は毎年5回のフォローアップ訪問があります。
調査の概要
状態
詳細な説明
進行中の非骨髄破壊的同種末梢血幹細胞 (PBSC) 移植プロトコル (03-H-0170) は、重度の鎌状赤血球症 (SCD) および HLA 適合家族ドナーからの B サラセミアの患者に対して、これまでのところ優れた結果をもたらしています。 当社の長期白血球生着率は 85 ～ 90% で、無病生存率は同じです。 移植された患者のいずれも、急性の鎌関連のイベント、条件付けレジメンに関連する重大な毒性、または移植片対宿主病 (GVHD) の証拠を持っていませんでした。
これらの結果は、B-サラセミアの低リスク移植患者からの移植結果に匹敵しますが、改善の余地があります。 1 つ目は 10 ～ 15% の移植片拒絶率であり、これらの個体の大部分は男性ドナーと女性レシピエントのペアでした。 別の制限は、以前の輸血からドナー赤血球への既存の同種抗体を持っていた 1 つの受信者のドナー赤血球生着の大幅な遅延です。 また、事前に形成された抗体を持つ個人の別のグループ、ドナーに対して重大なABO不適合を持つレシピエントを除外しました。
この新しいプロトコルでこれらの制限を克服する (そして移植の失敗率を減らす) ために、HLA が一致する家族ドナーを持つ SCD および B サラセミアの患者に対する非骨髄破壊的アプローチを継続しますが、移植失敗のリスクが高い。 この変更されたレジメンは、ペントスタチンと経口シクロホスファミドで構成されており、白血球拒絶反応を媒介する T 細胞と抗ドナー赤血球抗体を産生する B/プラズマ細胞の両方を減少させると仮定しています。 主な移植のバックボーンは、alemtuzumab、300 cGy の低線量全身照射、およびシロリムスのままです。移植片は、操作されていない G-CSF が動員され、T 細胞が豊富で、造血およびリンパ系の再構成のための PBSC 製品として残ります。
この研究の主要評価項目は、男性ドナー - 女性レシピエントについて、移植後 1 年でドナー型ヘモグロビンを維持している患者の割合/数です。 既存の抗体を有する患者の主要評価項目は、移植後 2 年で網状赤血球が 30 k/uL 以上のドナー赤血球が存在することです。 その他のエンドポイントには、ペントスタチン-シクロホスファミドレジメンの毒性、移植片の長期生存と疾患の改善に必要なドナー-宿主キメリズムの程度、急性および慢性 GVHD の発生率、移植片拒絶の発生率、移植関連の罹患率、および無病および全生存。 SCD および B サラセミアは赤血球の非悪性疾患であるため、重度の GVHD、ドナー赤血球の欠乏 (ドナー赤血球無形成の長期化)、または移植片拒絶反応は、まとめて移植の失敗と見なされます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
-
Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
-包含基準- レシピエント (1 および 2 のすべてで 1 つの疾患カテゴリを満たす必要があります)
疾患特異的
-重度の末端器官損傷（A、B、C、D、またはE) または潜在的に修正可能な合併症で、ヒドロキシ尿素または鎌特有の治療法によって改善されない (F):
--A. 慢性輸血療法を必要とする脳MRIまたは脳動脈症の梗塞を伴う臨床的に重要な神経学的事象として定義される脳卒中;また
--B. 1.5倍以上のクレアチニンレベルによって定義される鎌状赤血球腎症または鎌状赤血球症またはネフローゼ症候群またはクレアチニンクリアランスが50mL /分未満または腹膜または血液透析を必要とする正常および腎生検の上限の1.5倍以上。また
--C. ベースラインで 2.5 m/s 以上の三尖弁逆流ジェット速度 (TRV) 40, 41。また
--D. 反復性持続勃起症は、海綿体および海綿体を含む 4 時間以上持続する勃起の少なくとも 2 つのエピソードとして定義されます。また
--E. -ベースラインでフェリチン> 1000mcg / Lまたは直接ビリルビン> 0.4 mg / dLとして定義される鎌状肝障害
--F. 以下の合併症のいずれか：
---合併症/ヒドロキシウレア*適応/HSCT適応
----血管閉塞性危機/ 昨年に少なくとも3回の入院/ 治療用量のヒドロキシ尿素または鎌状赤血球療法を受けている間に、昨年に1回以上の入院
- 急性胸部症候群/ 2回前のACS/ ヒドロキシ尿素使用中のACS
- 2 つ以上の関節の骨粗鬆症/ カルノフスキー スコア 50-60 による生活の質への重大な影響/ 総ヘモグロビンの増加が 1 g/dL 未満または胎児ヘモグロビンの増加がベースライン レベルの 2.5 倍未満のヒドロキシ尿素
赤血球同種免疫/輸血依存性/ヒドロキ尿素使用中の総ヘモグロビン増加量は 1g/dL 未満
2. グレード 2 または 3 の鉄過剰症で、以下のうち 2 つ以上の存在によって決定されるベータサラセミアの患者:
-- 肝生検による門脈線維症
- 不適切なキレート化歴（最初の輸血から18ヶ月以内に開始され、毎週少なくとも5日間、8〜10時間皮下投与されたデフェロキサミンによるキレート化の適切なコンプライアンスを維持できないこととして定義される）
- 肋軟骨縁から2cmを超える肝腫大
非疾患特異的:
-4歳以上
-6/6 HLAが一致する家族ドナーが利用可能
- -インフォームドコンセントを理解し、喜んで署名する能力
- 該当する場合、負のベータHCG
EXCLUSION CRITERIA -受信者 (以下のいずれかが対象を参加から除外します)
・ECOGパフォーマンスステータス3以上
-制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染の証拠（現在薬を服用しており、臨床症状の進行） コンディショニングレジメンを開始する前の1か月以内。 発熱または軽度の感染症が疑われる患者は、コンディショニングレジメンを開始する前に症状が解消するのを待つ必要があります。
-PBSC移植からの生存と相容れない主要な予想される病気または臓器不全
-妊娠中または授乳中
選択基準 -ドナー
-6/6 HLAが一致し、臨床評価により、研究のために献血する意思がある、適切かつ適格であり、献血をいとわない家族ドナー。 一致した関連ドナーは、既存の標準NIHポリシーおよび手順に従って評価され、臨床寄付の適格性と適合性が決定されます。 この研究への参加は、一致するすべての関連ドナーに提供されますが、ドナーが幹細胞の寄付を行う必要はないため、すべての関連ドナーがこの研究に登録するとは限らないことに注意してください。
除外基準 -ドナー
-なし
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：男性ドナーによる幹細胞移植を受けるSCDまたはベータサラセミアの女性参加者
鎌状赤血球症（SCD）またはベータサラセミアを患い、男性ドナーによる幹細胞移植を受ける女性参加者。
ペントスタチンは-21、-17、-13、-9日目に投与され、経口シクロホスファミドは-21から-8日目まで、外来で投与される予定です。
7～3日目にアレムツズマブ、2日目に300 cGyの外傷性脳損傷。シロリムスは、-1日目に4時間ごとに5mg POの負荷用量で3回投与を開始し、トラフレベルを10～15 ng/mLに維持するように調整した。
.10を提供することを目的としたPBSC移植片
x 106 CD34+ 細胞/kg (最小 0.5 x 106) を 0 日目に注入。
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免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤および骨髄抑制剤
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実験的：既存の抗体およびSCDまたはベータサラセミアを有し、幹細胞移植を受けている参加者
既存の抗体を有し、鎌状赤血球症（SCD）またはベータサラセミアを患い、幹細胞移植を受けている参加者。
ペントスタチンは-21、-17、-13、-9日目に投与され、経口シクロホスファミドは-21から-8日目まで、外来で投与される予定です。
7～3日目にアレムツズマブ、2日目に300 cGyの外傷性脳損傷。シロリムスは、-1日目に4時間ごとに5mg POの負荷用量で3回投与を開始し、トラフレベルを10～15 ng/mLに維持するように調整した。
.10を提供することを目的としたPBSC移植片
x 106 CD34+ 細胞/kg (最小 0.5 x 106) を 0 日目に注入。
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免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤
他の名前：
免疫抑制剤および骨髄抑制剤
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他の：ヒト白血球抗原 (HLA) が一致した関連幹細胞ドナー
参加者は、アフェレーシス採取のために末梢血幹細胞を動員するためにフィルグラスチムの投与を受けました。
収集されたドナーの幹細胞は、HLA が一致する兄弟に注入されます。
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アフェレーシス採取のために末梢血幹細胞を動員する
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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移植後1年でドナータイプのヘモグロビンを維持している患者の数
時間枠：1年
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移植後1年でドナータイプのヘモグロビンを維持している患者の数。
持続ドナータイプのヘモグロビンは、SCD 患者のヘモグロビン電気泳動およびベータサラセミア患者の輸血非依存性に基づいています。
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1年
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幹細胞移植後2年でドナー赤血球を有する参加者の数
時間枠：2年
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幹細胞移植後2年目のドナー赤血球を持つ参加者の数。
ドナー赤血球を持つ参加者の数は、ヘモグロビン電気泳動またはドナー型赤血球抗原によって検出され、移植後 2 年で網赤血球数が 30 k/uL 以上であることが検出されます。
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CD34+ 細胞の平均線量
時間枠：0日目から1日目まで
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平均 CD34+ 細胞量、フィルグラスチム動員末梢血造血細胞、非選択
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0日目から1日目まで
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CD3+ 細胞の平均線量
時間枠：0日目から1日目まで
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平均 CD3+ 細胞量、フィルグラスチム動員末梢血造血細胞、非選択
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0日目から1日目まで
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ドナー T 細胞と骨髄キメリズムの中央値パーセント
時間枠：30日目、60日目、100日目、1年、2年
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ドナー T 細胞と骨髄キメラの中央値パーセント。
CD3 (T 細胞) および CD14/15 (骨髄細胞) の白血球が磁気ビーズによって選択され、その後、マイクロサテライト PCR 分析が実行されてドナーのキメリズム パーセントが得られます。
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30日目、60日目、100日目、1年、2年
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急性移植片対宿主病（GVHD）グレード I、II、III、IV を発症した参加者の数
時間枠：100日目まで
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急性移植片対宿主病（GVHD）の臓器段階のCIMBTR基準で定義されたグレードI、II、III、IVを発症した参加者の数。 グレードは次のように定義されます。 グレード I: 皮膚 = 黄斑丘疹性発疹 < 体表面積 (BSA) の 25%;肝臓 = 総ビリルビン 2-3 mg/dL;低GI = 1日あたりの便排出量は500〜999 mL/日です。 グレード II: 皮膚 = 体表面積の 25 ～ 50% に発疹。肝臓 = 総ビリルビン 3.1-6.0 mg/dL;低GI = 下痢1001～1500 mL/日。 グレード III: 皮膚 = 体表の 50% 以上に発疹。肝臓 = 総ビリルビン 6.1 ～ 15.0 mg/dL。低GI = 下痢 > 1500 mL/日。 グレード IV: 皮膚 = 全身性紅皮症と水疱形成。肝臓 = 総ビリルビン >15 mg/dL;下部消化管 = イレウスの有無にかかわらず重度の腹痛。 グレード I の GVHD は軽症、グレード II の GVHD は中等度、グレード III は重度、グレード IV は生命を脅かすものとして特徴付けられます。 |
100日目まで
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中等度または重度の慢性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の数
時間枠：100日目から最長2年間
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最長5年間で中等度または重度の慢性移植片対宿主病（GVHD）を発症した参加者の数。 中等度の慢性GVHDには、臨床的に重大な機能障害がない3つの臓器/部位、または臨床的に重大な機能障害があるが重大な障害がない1つの臓器/部位以下のいずれかが含まれます。 重度の GVHD は、慢性 GVHD によって引き起こされる重大な障害を伴います。 |
100日目から最長2年間
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移植後2年で移植片不全、移植片拒絶反応、または赤血球形成不全を経験した参加者の数
時間枠：最長2年
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移植後2年で移植片不全、移植片拒絶反応、または赤血球形成不全を経験した参加者の数。
移植片不全または移植片拒絶反応は、CD3 および骨髄性キメラ現象の両方においてドナー細胞が 5% 未満であると定義されます。
赤血球形成不全は、網赤血球が 30 k/uL 未満であり、赤血球輸血を必要とするものとして定義されます。
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最長2年
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レジメンの失敗を経験した参加者の数
時間枠：最長2年
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レジメンの失敗を経験した参加者の数。
レジメン失敗は、グレード 3 以上の急性 GVHD、中等度/重度の慢性 GVHD、移植片不全/拒絶反応、または赤血球形成不全を経験した参加者として定義されます。
これらのいずれか 1 つを合わせて、レジメン失敗の総合エンドポイントにカウントされます。
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最長2年
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移植関連死亡を経験した参加者の数
時間枠：最長2年
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移植関連死亡を経験した参加者の数。
移植関連死亡率は、少なくとも移植に関連する可能性がある死亡（GVHD、毒性、感染症、その他の原因）と定義されます。
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最長2年
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幹細胞移植後に無病生存した参加者の割合
時間枠：最長2年
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幹細胞移植後に無病生存した参加者の割合。
無病生存とは、鎌状赤血球症に関連する急性合併症が発生せず、生存していることと定義されます。
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最長2年
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幹細胞移植後の参加者の全生存率
時間枠：最長2年
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幹細胞移植後2年目までの参加者の全生存率。
全生存期間は、幹細胞移植後に生存していることと定義されます。
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最長2年
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好中球回復までの中央値日数
時間枠：100日目まで
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好中球回復までの中央日。
好中球の回復は、好中球数が 0.5 x 10^9 細胞/uL を超える連続 3 日間の最初の日として定義されます。
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100日目まで
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血小板回復までの日数の中央値
時間枠：120日目まで
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血小板回復までの日数の中央値。
血小板回復は、細胞数が50個/μLを超え、最後の血小板輸血から7日であると定義されます。
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120日目まで
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赤血球回復までの日数の中央値
時間枠：最長2年
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赤血球回復までの日数の中央値。
赤血球の回復は、網赤血球数が回復するまでの日数として定義されます。30
k/uL、ドナー赤血球の検出、輸血の独立性。
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最長2年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Matthew M Hsieh, M.D.、National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Leonard A, Furstenau D, Abraham A, Darbari DS, Nickel RS, Limerick E, Fitzhugh C, Hsieh M, Tisdale JF. Reduction in vaso-occlusive events following stem cell transplantation in patients with sickle cell disease. Blood Adv. 2023 Jan 24;7(2):227-234. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008137.
- Kern KC, Inam Z, Hsieh MM, Tisdale JF, Fitzhugh CD, Limerick EM, Gebremeskel ASK, White T, Jordan LC, Lynch JK. Hematopoietic Stem Cell Transplant and Brain Volume Changes in Adults With Sickle Cell Disease. Neurology. 2026 Jun 9;106(11):e218050. doi: 10.1212/WNL.0000000000218050. Epub 2026 May 14.
- Inam Z, Jeffries N, Link M, Coles W, Pollack P, Luckett C, Phang O, Harvey E, Martin T, Farrey T, Tisdale JF, Hsieh MM. Two Nonmyeloablative HLA-Matched Related Donor Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Regimens in Patients with Severe Sickle Cell Disease. Transplant Cell Ther. 2025 May;31(5):305-318. doi: 10.1016/j.jtct.2025.02.021. Epub 2025 Feb 24.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 遺伝性疾患、先天性疾患
- 免疫系疾患
- 血液疾患
- 貧血、溶血性、先天性
- 貧血、溶血
- 貧血
- 異常ヘモグロビン症
- 先天性、遺伝性、および新生児の疾患と異常
- ヘミックおよびリンパ疾患
- 貧血、鎌状赤血球症
- サラセミア
- 移植片対宿主病
- ペプチド
- アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質
- タンパク質
- 有機化学物質
- 複素環化化合物、1リング
- 複素環化化合物
- 治療
- 核酸、ヌクレオチド、およびヌクレオシド
- 炭化水素
- 生物学的要因
- 炭水化物
- 抗体、モノクローナル、ヒト化
- 抗体、モノクローナル
- 抗体
- 免疫グロブリン
- 免疫タンパク質
- 血液タンパク質
- 血清グロブリン
- グロブリン
- ピリミジンヌクレオシド
- ピリミジン
- マクロライド
- ラクトン
- ホスホルアミドマスタード
- 窒素マスタード化合物
- マスタード化合物
- 炭化水素、ハロゲン化
- ホスホラミド
- 有機リン化合物
- ヌクレオシド
- 細胞間シグナル伝達ペプチドとタンパク質
- 糖タンパク質
- グリココンジュゲート
- デオキシリボヌクレオシド
- コロニー刺激因子
- 造血細胞成長因子
- サイトカイン
- 顆粒球コロニー刺激因子
- コフォルミシン
- ホルモン
- アレムツズマブ
- シロリムス
- シクロホスファミド
- ペントスタチン
- 放射線療法
- Filgrastim
その他の研究ID番号
- 140077
- 14-H-0077
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- ICF
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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