Transplante de células precursoras hematopoiéticas mobilizadas de sangue periférico não mieloablativo para doença falciforme e beta-talassemia em pessoas com maior risco de falha no transplante
Transplante de células precursoras hematopoéticas mobilizadas de sangue periférico não mieloablativo para doença falciforme e beta-talassemia em indivíduos com maior risco de falha no transplante
Fundo:
- Algumas doenças falciformes ou beta-talassemia podem ser curadas com transplante. Os pesquisadores querem testar uma variação de transplante que usa radiação de baixa dose e uma combinação de drogas imunossupressoras. Eles querem saber se isso ajuda o corpo a aceitar melhor as células-tronco doadas.
Objetivos.
- Para ver se radiação de baixa dose (300 rads), ciclofosfamida oral, pentostatina e sirolimus ajudam o corpo a aceitar melhor as células-tronco doadas.
Elegibilidade:
- Pessoas de 4 anos ou mais com beta-talassemia ou doença falciforme que podem ser curadas com transplante e seus doadores.
Projeto:
- Os participantes e doadores serão avaliados com histórico médico, exame físico, exame de sangue, tipagem de tecido e sangue e amostragem de medula óssea. Eles vão visitar um assistente social.
- Doadores:
- podem receber um tubo intravenoso (IV) na veia da virilha.
- receberá uma injeção de droga diariamente por 5 ou 6 dias para mover as células-tronco do sangue da medula óssea para a circulação sanguínea geral.
- passará por aférese: um IV é colocado em uma veia em cada braço. O sangue é retirado de um braço, uma máquina remove os glóbulos brancos que contêm células-tronco do sangue e o restante é devolvido pelo outro braço.
- Participantes:
- pode passar pelo procedimento de troca de hemácias.
- permanecerá no hospital por cerca de 30 dias.
- receberá uma grande linha IV que pode permanecer em seu corpo desde o transplante até a recuperação.
- receberá uma dose de radiação e drogas relacionadas ao transplante por via oral ou intravenosa.
- receberá células-tronco do sangue durante 8 horas por IV.
- fará testes neuropsicológicos e poderá preencher questionários durante o processo de transplante.
- deve ficar perto do NIH por 4 meses. Eles visitarão o ambulatório semanalmente.
- terá 5 consultas de acompanhamento por 3 anos após o transplante, depois anualmente.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
Nosso protocolo de transplante de células-tronco do sangue periférico (PBSC) alogênico não mieloablativo (03-H-0170) em andamento para pacientes com doença falciforme grave (DF) e talassemia B de doadores familiares compatíveis com HLA tem excelentes resultados até o momento. Nossa taxa de enxerto de leucócitos a longo prazo é de 85-90% com a mesma sobrevida livre de doença. Nenhum dos pacientes enxertados apresentou eventos agudos relacionados à foice, toxicidade significativa associada ao regime de condicionamento ou qualquer evidência de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD).
Embora esses resultados rivalizem com os resultados do transplante de pacientes com transplante de baixo risco com B-talassemia, há áreas para melhoria. A primeira é a taxa de rejeição de enxerto de 10-15%, onde a maioria desses indivíduos eram pares de doadores masculinos e receptores femininos. Outra limitação é o atraso significativo no enxerto de glóbulos vermelhos do doador em um receptor que tinha aloanticorpos pré-existentes para glóbulos vermelhos do doador de transfusões anteriores. Também excluímos outro grupo de indivíduos com anticorpos pré-formados, receptores com grande incompatibilidade ABO com os doadores.
Para superar essas limitações (e reduzir a taxa de falha do transplante) neste novo protocolo, continuaremos nossa abordagem não mieloablativa nos pacientes com SCD e B-talassemia com doadores familiares HLA compatíveis, mas usando um regime de intensidade aumentada em um subconjunto considerado em alto risco de falência do transplante. Este regime modificado consiste em pentostatina e ciclofosfamida oral, que hipotetizamos irá reduzir tanto as células T que medeiam a rejeição de leucócitos quanto as células B/plasmáticas que produzem anticorpos anti-eritrócitos do doador. A principal espinha dorsal do transplante permanecerá como alentuzumabe, irradiação corporal total de baixa dose de 300 cGy e sirolimus; o enxerto transplantado permanecerá como G-CSF não manipulado mobilizado, repleto de células T, produto PBSC para reconstituição hematopoiética e linfóide.
O endpoint primário deste estudo é a porcentagem/número de pacientes que mantiveram a hemoglobina do tipo doador em 1 ano após o transplante para doadores do sexo masculino - receptores do sexo feminino. O endpoint primário para aqueles com anticorpos pré-existentes é a presença de hemácias doadoras com reticulócitos maiores ou iguais a 30 k/uL 2 anos após o transplante. Outros parâmetros incluem a toxicidade do regime de pentostatina-ciclofosfamida, o grau de quimerismo doador-hospedeiro necessário para a sobrevivência do enxerto a longo prazo e melhora da doença, incidência de DECH aguda e crônica, incidência de rejeição do enxerto, morbidade relacionada ao transplante, bem como sobrevida livre de doença e global. Uma vez que a SCD e a B-talassemia são distúrbios não malignos dos glóbulos vermelhos, GVHD grave, falta de eritrócitos do doador (aplasia prolongada dos glóbulos vermelhos do doador) ou rejeição do enxerto é coletivamente considerada falha do transplante.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
-CRITÉRIOS DE INCLUSÃO- receptores (devem preencher uma categoria de doença em 1 e todas as 2)
Doença específica
Pacientes com doença falciforme grave (não limitada a Hb SS, SC ou S beta-thal) com alto risco de morbidade ou mortalidade relacionada à doença, definida por ter danos graves em órgãos-alvo (A, B, C, D ou E) ou complicação(ões) potencialmente modificável(is) não melhorada(s) por hidroxiureia ou terapia específica para a doença falciforme (F):
--UMA. AVC definido como um evento neurológico clinicamente significativo que é acompanhado por um infarto na ressonância magnética cerebral ou arteriopatia cerebral que requer terapia transfusional crônica; OU
--B. Insuficiência renal falciforme definida por um nível de creatinina maior ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal e biópsia renal consistente com nefropatia falciforme OU síndrome nefrótica OU depuração de creatinina inferior a < 50mL/min OU requerendo peritoneal ou hemodiálise; OU
--C. Velocidade do jato regurgitante tricúspide (TRV) maior ou igual a 2,5 m/s 40,41 na linha de base; OU
--D. Priapismo recorrente definido como pelo menos 2 episódios de uma ereção com duração >4 horas envolvendo os corpos cavernosos e o corpo esponjoso; OU
--E. Hepatite falciforme definida como ferritina >1000mcg/L OU bilirrubina direta >0,4 mg/dL no início do estudo
--F. Qualquer uma das complicações abaixo:
---Complicação/ Elegível para hidroxiureia*/ Elegível para HSCT
----Crises vaso-oclusivas/ Pelo menos 3 internações no último ano/ Mais de uma internação no último ano em uso de dose terapêutica de hidroxiureia ou terapia falciforme
- Síndrome torácica aguda/ 2 SCA prévias/ qualquer SCA durante o uso de hidroxiureia
- Osetonecrose de 2 ou mais articulações/ E afetando significativamente sua qualidade de vida pelo escore de Karnofsky 50-60/ E em hidroxiureia, onde a hemoglobina total aumenta menos de 1 g/dL ou a hemoglobina fetal aumenta menos de 2,5 vezes o nível basal
Aloimunização de hemácias/ Dependente de transfusão/ A hemoglobina total aumenta menos de 1g/dL durante o uso de hidroxiureia
2. Pacientes com talassemia beta com sobrecarga de ferro grau 2 ou 3, determinada pela presença de 2 ou mais dos seguintes:
-- fibrose portal por biópsia hepática
- história de quelação inadequada (definida como falha em manter adesão adequada à quelação com deferoxamina iniciada dentro de 18 meses após a primeira transfusão e administrada por via subcutânea por 8-10 horas pelo menos 5 dias por semana)
- hepatomegalia maior que 2 cm abaixo da margem costocondral
Doença não específica:
-Idade maior ou igual a 4 anos
-6/6 doador familiar HLA compatível disponível
- Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado
- Beta-HCG negativo, quando aplicável
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO -destinatário (qualquer um dos seguintes excluiria o sujeito da participação)
-Status de desempenho ECOG de 3 ou mais
-Evidência de infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (atualmente tomando medicação e progressão dos sintomas clínicos) dentro de um mês antes de iniciar o regime de condicionamento. Pacientes com febre ou suspeita de infecção menor devem aguardar a resolução dos sintomas antes de iniciar o regime de condicionamento.
- Doença grave antecipada ou falência de órgãos incompatível com a sobrevivência do transplante de PBSC
- Grávida ou lactante
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO - doador
-6/6 doadores familiares HLA compatíveis considerados adequados e elegíveis, e dispostos a doar, por avaliações clínicas que também estão dispostos a doar sangue para pesquisa. Doadores aparentados compatíveis serão avaliados de acordo com as Políticas e Procedimentos Padrão existentes do NIH para determinação da elegibilidade e adequação para doação clínica. Observe que a participação neste estudo é oferecida a todos os doadores aparentados compatíveis, mas não é obrigatório que um doador faça uma doação de células-tronco, portanto, é possível que nem todos os doadores aparentados se inscrevam neste estudo.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO - doador
-Nenhum
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Participantes do sexo feminino com anemia falciforme ou talassemia beta recebendo transplante de células-tronco com doador do sexo masculino
Participantes do sexo feminino com doença falciforme (DF) ou talassemia beta recebendo transplante de células-tronco com doador do sexo masculino.
Pentostatina administrada nos dias -21, -17, -13, -9 e ciclofosfamida oral dos dias -21 a -8, com intenção de ser administrada em ambiente ambulatorial.
Alemtuzumab nos dias 7 a 3, e 300 cGy TBI no dia 2. O sirolimus começou com uma dose de ataque de 5 mg PO a cada 4 horas por três doses no dia -1 e ajustado para manter os níveis mínimos entre 10-15 ng/mL.
O enxerto PBSC teve como objetivo entregar 0,10
x 106 células CD34+/kg (mínimo 0,5 x 106) e infundido no dia 0.
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Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor e mielossupressor
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Experimental: Participantes com anticorpos pré-existentes e DF ou talassemia beta recebendo transplante de células-tronco
Participantes com anticorpos pré-existentes e doença falciforme (DF) ou talassemia beta recebendo transplante de células-tronco.
Pentostatina administrada nos dias -21, -17, -13, -9 e ciclofosfamida oral dos dias -21 a -8, com intenção de ser administrada em ambiente ambulatorial.
Alemtuzumab nos dias 7 a 3, e 300 cGy TBI no dia 2. O sirolimus começou com uma dose de ataque de 5 mg PO a cada 4 horas por três doses no dia -1 e ajustado para manter os níveis mínimos entre 10-15 ng/mL.
O enxerto PBSC teve como objetivo entregar 0,10
x 106 células CD34+/kg (mínimo 0,5 x 106) e infundido no dia 0.
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Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor
Outros nomes:
Imunossupressor e mielossupressor
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Outro: Doador de células-tronco relacionadas com antígenos leucocitários humanos (HLA)
Os participantes receberam filgrastim para mobilizar células-tronco do sangue periférico para coleta por aférese.
As células-tronco coletadas do doador serão então infundidas em um irmão compatível com HLA.
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mobilizar células-tronco do sangue periférico para coleta por aférese
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes que mantiveram hemoglobina do tipo doador um ano após o transplante
Prazo: 1 ano
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Número de pacientes que mantiveram hemoglobina do tipo doador um ano após o transplante.
A hemoglobina sustentada do tipo doador é baseada na eletroforese de hemoglobina para pacientes com doença falciforme e na independência transfusional para pacientes com talassemia beta
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1 ano
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Número de participantes com glóbulos vermelhos doados 2 anos após o transplante de células-tronco
Prazo: 2 anos
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Número de participantes com glóbulos vermelhos doados 2 anos após o transplante de células-tronco.
O número de participantes com glóbulos vermelhos doados é detectado por eletroforese de hemoglobina ou antígeno de glóbulos vermelhos do tipo doador e contagem de reticulócitos ≥30 k/uL 2 anos após o transplante.
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Dose Média de Células CD34+
Prazo: Dia 0 até Dia 1
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Dose média de células CD34+, filgrastim mobilizou células hematopoiéticas do sangue periférico, não selecionado
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Dia 0 até Dia 1
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Dose Média de Células CD3+
Prazo: Dia 0 até Dia 1
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Dose média de células CD3+, filgrastim mobilizou células hematopoiéticas do sangue periférico, não selecionado
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Dia 0 até Dia 1
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Porcentagem mediana de células T do doador e quimerismo mieloide
Prazo: dia 30, dia 60, dia 100, 1 ano e 2 anos
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Porcentagem mediana de células T do doador e quimerismo mieloide.
Os leucócitos são selecionados por esferas magnéticas para CD3 (células T) e CD14/15 (células mieloides), depois são realizadas análises de PCR de microssatélites para obter a porcentagem de quimerismo do doador.
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dia 30, dia 60, dia 100, 1 ano e 2 anos
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Número de participantes que desenvolveram doença aguda do enxerto versus hospedeiro (GVHD) graus I, II, III, IV
Prazo: Até o dia 100
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Número de participantes que desenvolveram Doença Aguda do Enxerto vs Hospedeiro (GVHD) Graus I, II, III, IV, conforme definido pelos critérios CIMBTR para Estágios de Órgãos da GVHD Aguda. As notas são definidas como: Grau I: Pele = erupção maculopapular < 25% da área de superfície corporal (SC); Fígado = Bilirrubina Total 2-3 mg/dL; IG inferior = a produção de fezes/dia é de 500-999 mL/dia. Grau II: Pele = erupção cutânea em 25-50% da superfície corporal; Fígado = Bilirrubina Total 3,1-6,0 mg/dL; IG inferior = Diarréia 1.001-1.500 mL/dia. Grau III: Pele = Erupção cutânea em >50% da superfície corporal; Fígado = Bilirrubina Total 6,1 - 15,0 mg/dL; IG inferior = Diarréia > 1.500 mL/dia. Grau IV: Pele = Eritrodermia generalizada mais formação bolhosa; Fígado = Bilirrubina Total >15 mg/dL; GI inferior = dor abdominal intensa com ou sem íleo. A DECH grau I é caracterizada como doença leve, DECH grau II como moderada, grau III como grave e grau IV com risco de vida. |
Até o dia 100
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Número de participantes que desenvolveram doença do enxerto versus hospedeiro crônica moderada ou grave (GVHD)
Prazo: Dia 100 até 2 anos
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Número de participantes que desenvolveram doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) crônica moderada ou grave até 5 anos. A DECH crônica moderada envolve OU 3 órgãos/locais sem comprometimento funcional clinicamente significativo OU menor ou igual a 1 órgão/local com comprometimento funcional clinicamente significativo, mas sem deficiência grave. A DECH grave está associada a uma grande incapacidade causada pela DECH crônica. |
Dia 100 até 2 anos
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Número de participantes que apresentaram falha ou rejeição do enxerto ou aplasia de glóbulos vermelhos 2 anos após o transplante
Prazo: Até 2 anos
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Número de participantes que apresentaram falha ou rejeição do enxerto, ou aplasia de glóbulos vermelhos 2 anos após o transplante.
A falha ou rejeição do enxerto é definida como <5% de células doadoras tanto no CD3 quanto no quimerismo mieloide.
Aplasia de glóbulos vermelhos é definida como reticulócitos <30 k/uL e requer transfusões de glóbulos vermelhos.
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Até 2 anos
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Número de participantes que experimentaram falha no regime
Prazo: Até 2 anos
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Número de participantes que experimentaram falha no regime.
A falha do regime é definida como aqueles participantes que apresentaram DECH aguda de grau 3 ou superior, DECH crônica moderada/grave, falha/rejeição do enxerto ou aplasia de glóbulos vermelhos.
Juntos, qualquer um deles conta para o desfecho combinado de falha do regime.
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Até 2 anos
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Número de participantes que sofreram mortalidade relacionada ao transplante
Prazo: Até 2 anos
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Número de participantes que sofreram mortalidade relacionada ao transplante.
A mortalidade relacionada ao transplante é definida como a morte que está pelo menos possivelmente relacionada ao transplante (DECH, toxicidade, infecção, outras causas).
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Até 2 anos
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Porcentagem de participantes com sobrevivência livre de doença após transplante de células-tronco
Prazo: Até 2 anos
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Porcentagem de participantes com sobrevida livre de doença após transplante de células-tronco.
A sobrevida livre de doença é definida como complicações agudas vivas e livres relacionadas à doença falciforme.
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Até 2 anos
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Porcentagem de sobrevivência geral dos participantes após transplante de células-tronco
Prazo: Até 2 anos
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Porcentagem de sobrevivência geral do participante até o ano 2 após o transplante de células-tronco.
A sobrevida global é definida como estar vivo após o transplante de células-tronco.
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Até 2 anos
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Dia Mediano para Recuperação de Neutrófilos
Prazo: Até o dia 100
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Dia médio para recuperação de neutrófilos.
A recuperação de neutrófilos é definida como o primeiro de três dias consecutivos de contagem de neutrófilos >0,5 x 10^9 células/uL.
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Até o dia 100
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Mediana de dias para recuperação plaquetária
Prazo: Até o dia 120
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Mediana de dias para recuperação de plaquetas.
A recuperação de plaquetas é definida como contagem >50 células/uL e 7 dias a partir da última transfusão de plaquetas.
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Até o dia 120
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Mediana de dias para recuperação de glóbulos vermelhos
Prazo: Até 2 anos
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Mediana de dias para recuperação dos glóbulos vermelhos.
Recuperação de glóbulos vermelhos definida como dias para recuperação da contagem de reticulócitos 0,30
k/uL, detecção de hemácias do doador, independência transfusional.
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Até 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Matthew M Hsieh, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Leonard A, Furstenau D, Abraham A, Darbari DS, Nickel RS, Limerick E, Fitzhugh C, Hsieh M, Tisdale JF. Reduction in vaso-occlusive events following stem cell transplantation in patients with sickle cell disease. Blood Adv. 2023 Jan 24;7(2):227-234. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008137.
- Kern KC, Inam Z, Hsieh MM, Tisdale JF, Fitzhugh CD, Limerick EM, Gebremeskel ASK, White T, Jordan LC, Lynch JK. Hematopoietic Stem Cell Transplant and Brain Volume Changes in Adults With Sickle Cell Disease. Neurology. 2026 Jun 9;106(11):e218050. doi: 10.1212/WNL.0000000000218050. Epub 2026 May 14.
- Inam Z, Jeffries N, Link M, Coles W, Pollack P, Luckett C, Phang O, Harvey E, Martin T, Farrey T, Tisdale JF, Hsieh MM. Two Nonmyeloablative HLA-Matched Related Donor Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation Regimens in Patients with Severe Sickle Cell Disease. Transplant Cell Ther. 2025 May;31(5):305-318. doi: 10.1016/j.jtct.2025.02.021. Epub 2025 Feb 24.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
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Palavras-chave
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- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
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- Talassemia
- Doença do Enxerto x Hospedeiro
- Peptídeos
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- Fatores de crescimento celular hematopoiético
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- Formicinas
- Alentuzumabe
- Sirolimo
- Ciclofosfamida
- Pentostatina
- Radioterapia
- Filgrastim
Outros números de identificação do estudo
- 140077
- 14-H-0077
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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