HIV単一感染患者におけるラルテグラビルベースの抗レトロウイルス療法と他の抗レトロウイルス療法の維持

Fibroscan/CAP および血清サイトケラチン 18 (CK-18) を含む、肝線維症および脂肪肝/NASH 用の現在の非侵襲的ツールは、スクリーニングおよびモニタリングに正確で理想的です。 今日まで、これらの正確な非侵襲的ツールを使用して、脂肪肝および/または重大な肝線維症の証拠がある HIV RNA が抑制された HIV 単一感染患者における cART からラルテグラビルへの切り替えの効果を前向きに評価した研究はありません。そのような戦略が線維症と脂肪症の進行速度を遅らせるかどうかを判断します。

スクリーニングの候補者が特定されたら、研究の詳細について被験者と慎重に話し合います。 被験者は、評価が行われる前に、承認されたインフォームドコンセントフォームを読んで署名するよう求められます。 自記式アンケートは、アルコールの使用と障害識別テスト (監査 C)、薬物の使用に関する情報を収集します。 カルテレビュー、（人口統計、投薬病歴）。

血液サンプルは、ベースラインでの臨床検査評価（標準的なケアに従って）、およびすべてのフォローアップ訪問で取得される血清CK-18に加えて、すべてのフォローアップ訪問で取得されます。 ルーチンの血液学および化学的評価には以下が含まれます：全血球計算（CBC）とCD4およびCD8細胞数、ウイルス量、C反応性タンパク質、Dダイマー、および肝臓、膵臓および腎機能の測定、空腹時インスリン、クレアチンキナーゼ、グルコースおよび脂質プロファイル。 血漿 HIV RNA レベルは、50 コピー/mL の検出下限で測定されます。 血液学、生化学、CD4/CD8、ウイルス量、および血清学に関する臨床検査評価は、現地の慣行に従って胸部研究所で実施されます。 フィブロスキャンは、絶食中の患者に実施されます。 プローブ トランスデューサは、肝臓の右葉の高さで肋骨の間の皮膚に配置されます。 経験豊富なオペレーター (調査前に 500 回以上の検査) が Fibroscan を実行し、ソフトウェアが中央値を計算します。 標準 M プローブは、すべての患者で使用されます。 XL プローブは、肥満患者 (BMI > 30 Kg/m2) または M プローブで正確な結果が得られない場合に使用されます。 同時にCAP検査を行い、脂肪肝の診断を行います。 有効な Fibroscan の結果は、10 の検証済み測定値と IQR < 中央値の 30% によって定義されます。 次のカットオフ値は、Fibroscan による線維症の診断に適用されます。1) 重大な肝線維症の場合は 8 キロパスカル (kPa)。 2) 肝硬変の場合は 13 kPa。 CAP による脂肪肝は、次のカットオフ値で診断されます。 2) 中程度の脂肪症の場合は 260 dB/m。 3) 重度の脂肪症では 292.3 dB/m。

被験者識別（ID）番号は、研究に参加する資格のある各被験者に順番に割り当てられます。 被験者 ID 番号は、3 桁のセンター番号と入力された順に 3 桁の番号で構成されます。 患者が研究を中止した場合、被験者 ID 番号は再使用されません。 被験者 ID 番号は、ソース文書および実験室サンプルでの被験者の識別に使用されます。 これにより、研究サイトを離れた被験者データと実験室サンプルが特定され、追跡されることが保証されます。

研究グループへの無作為化は、性別による階層化を伴うコンピューター生成のランダム割り当てを使用して行われます。 ベースラインと研究の結論の間に収集された臨床および人口統計データの要約統計量（平均、中央値、標準偏差、四分位範囲）が取得されます。 CAP および Fibroscan によるそれぞれ 24 か月目の脂肪肝および肝線維症スコアは、暴露群の関数として表され、共分散分析 (ANCOVA) モデルを使用して各結果のベースライン値を調整します。 2つのグループ間の脂肪症および線維症スコアの変化の平均差および関連する仮説検定は、ANCOVAモデルから取得されます。 すべての分析は治療意図に基づいて行われます。つまり、患者のデータは無作為化されて分析されます。 欠損データに対する推論の感度を評価するために、縦断研究で欠損データを処理するための比較的客観的な方法である多重代入 (MI) を使用して、欠損観測のもっともらしい値を生成します。 MI では、ベイジアン フレームワークを使用して、観察されたデータの共同分布から欠落している項目ごとに複数の妥当な値が生成されます。結果は、確立されたルールを使用してプールされ、同時に代入プロセスの不確実性が考慮されます。 多変量ロジスティック回帰分析を使用して、患者関連（年齢、性別、BMI）、薬物誘発性（cARTの時間とタイプ）を含む、脂肪肝/ NASHおよび重大な肝線維症の非侵襲的診断に関連する要因を調査します。代謝 (糖尿病、インスリン抵抗性、脂質プロファイル、高血圧)、HIV 関連 (HIV ウイルス負荷、CD4/CD8)。 ピアソン相関係数は、CK-18 と Fibroscan/CAP 値、BMI、トランスアミナーゼとの関連を測定するために使用されます。 すべての仮説検定は、有意水準 5% (両側) で実施されます。 分析は、Windows リリース 2.13.1 用の R プログラムを使用して実行されます。

この試験は、臨床医、統計学者/方法論者、およびマギル大学ヘルスセンターによって任命された一般メンバーで構成されるデータ安全監視委員会 (DSMB) によって、安全性と有効性が監視されます。

有害事象 (AE) は、治験薬/介入と必ずしも因果関係があるとは限らない、被験者における不都合な医学的発生として定義されます。 したがって、AE は、投薬/介入に関連しているかどうかにかかわらず、治験薬/介入の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (異常な検査所見を含む)、症状、または疾患である可能性があります。

臨床試験に参加する前に存在し、悪化しない安定した慢性状態は、有害事象とは見なされず、被験者の病歴で説明されます。

有害事象が発生した被験者は、異常なパラメーターまたは症状が解消または安定するまで、治験責任医師が追跡および治療する必要があります。 AE が解消されたか、安定した状態に達したかを判断するのは臨床医の責任であり、その後はそれ以上のフォローアップは必要ありません。 この決定を裏付けるソース文書も必要です。 被験者と接触するたびに、有害事象に関する情報が適切な質問と検査によって引き出され、情報源の文書 (例: 経過記録、検査レポート、調査ツール、およびデータ収集ツール) に直ちに記録されます。 開始日、終了日、各報告可能なイベントの重症度、および AE と研究、投薬/介入との関係に関する PI の判断も記録されます。

ベースラインから 24 週後 30 日間 (または何らかの理由で被験者が試験から早期に中止された時点) に発生した任意の AE は、ソース文書に記録されます (患者が呼び出されます)。 AE のサーベイランスは、24 週目から 30 日後に終了します。 被験者が治験を中止/完了した時点で重篤な有害事象（SAE）が進行中の場合、治験責任医師が事象が十分に解決したか、それ以上のフォローアップが不要であることに同意するまで、SAEは追跡されます。

無作為化後の任意の時点で、血漿 HIV RNA が 50 c/mL 以上の患者については、ウイルス学的失敗を考慮する必要があります。 この研究における臨床管理の目的で、ウイルス学的失敗は次のように定義されます。 ウイルス学的失敗が確認された場合、血漿 HIV RNA > 400c/mL の場合、インテグラーゼ耐性検査を含む遺伝子型のウイルス学的耐性検査がトリガーされます。 ウイルス学的失敗の定義はガイダンスを目的としており、治験責任医師は、患者の最も適切な臨床管理について裁量を使用する必要があります。 HIV の複製環境でインテグラーゼ耐性を発症するリスクがあるため、ラルテグラビルに無作為に割り付けられた被験者に対する抗レトロウイルス療法の変更は、ウイルス学的失敗が確認された被験者に適応されます。 抗レトロウイルス療法の選択は、担当医師の裁量に委ねられます。

この研究の実施は、調和と適正臨床実践のための国際会議（ICH-GCP）の規制とガイドライン、およびヘルシンキ宣言の現在の改訂版に準拠します プロトコルのコピー（プロトコルの修正を含む）、通知されたすべてのバージョン同意、アンケートなどの被験者が記入するその他の情報、および提案された広告/募集資料は、研究の実施前に、各参加センターの研究倫理委員会（REB）によってレビューおよび承認されなければなりません。 治験責任医師は、治験期間中、年次継続審査の REB 承認を取得する責任があります。 治験責任医師は、プロトコルおよび SAE からの違反を REB に通知します。

すべての被験者には、研究に関する詳細な口頭および書面による情報が提供されます。 研究の投薬/介入、研究手順、予想される利点、および潜在的なリスクを詳細に説明する同意書が各参加者に提供され、研究を開始する前にインフォームドコンセントの文書が必要です。 被験者は、試験のために特別に行われる手順の前に、REB によって承認されたインフォームド コンセント文書に自発的に署名し、日付を記入する必要があります。 各被験者は、参加に同意する前に、研究について話し合い、同意プロセスで情報を検討する十分な機会を持つ必要があります。 被験者は、試験の過程でいつでも同意を取り消すことができます。 インフォームド コンセントは、被験者、インフォームド コンセントの議論を行った人物、および治験責任医師によって署名され、日付が記入されます。 元の署名済みインフォームド コンセント フォームは被験者の研究ファイルに保持され、コピーが被験者に提供されます。

症例報告フォーム (CRF)、検査サンプル、評価フォーム、レポートなどを含むすべての被験者関連情報は、極秘に保管されます。 すべての記録は鍵のかかった安全な場所に保管され、研究スタッフのみが記録にアクセスできます。 被験者は、各被験者に固有のコード化された番号と被験者文字コードによってのみ識別されます。 コンピュータ化されたすべてのデータベースは、数値コードのみで被験者を識別し、パスワードで保護されます。 要求に応じて、臨床情報は研究モニター、監査人、カナダ衛生研究所、または規制機関によってレビューまたは公開される場合があります。 REB またはその他の政府機関は、研究対象者の保護を確実にする義務の一環として、いつでも研究を中止することができます。 規制当局および研究スポンサーは、該当する場合、研究全体の追加登録を一時停止する権限を保持します。

すべてのサイトのデータと研究文書は 25 年間安全に保管され、その後はプライバシーと機密保持の規則とガイドラインに従って破棄されます。

研究対象者の機密性を保護するために、この研究および規制/機関の要件に関する適切な医療記録および研究記録を維持する必要があります。 主任研究者は、収集されたデータが完全で正確であり、タイムリーに記録されていることを保証する責任があります。