Antirretroviral basado en raltegravir versus mantenimiento de cualquier otra terapia antirretroviral en pacientes monoinfectados por VIH

Las herramientas no invasivas actuales para la fibrosis hepática y el hígado graso/NASH, incluidos Fibroscan/CAP y la citoqueratina sérica 18 (CK-18), son precisas e ideales para la detección y el control. Hasta la fecha, no ha habido ningún estudio que utilice estas herramientas no invasivas precisas para evaluar prospectivamente el efecto de cambiar el TARc por raltegravir en pacientes monoinfectados por VIH con ARN del VIH suprimido que tienen evidencia de hígado graso y/o fibrosis hepática significativa con el fin de determinar si dicha estrategia puede retardar las tasas de progresión de la fibrosis y la esteatosis.

Una vez que se haya identificado a un candidato para la selección, los detalles del estudio se discutirán cuidadosamente con el sujeto. Se le pedirá al sujeto que lea y firme el formulario de consentimiento informado aprobado antes de realizar cualquier evaluación. Los cuestionarios autoadministrados recopilarán información sobre el uso de alcohol y la prueba de identificación de trastornos (auditoría C), uso de drogas. revisión de expedientes (datos demográficos, historial médico de medicamentos).

Se obtendrán muestras de sangre para evaluaciones de laboratorio clínico (según el estándar de atención) al inicio y en todas las visitas de seguimiento, además de CK-18 en suero que se obtendrá en todas las visitas de seguimiento. Las evaluaciones de hematología y química de rutina incluirán: hemograma completo (CBC) con diferencial, recuento de células CD4 y CD8, carga viral, proteína C reactiva, dímero D y mediciones de la función hepática, pancreática y renal, insulina en ayunas, creatina quinasa , perfiles de glucosa y lípidos. Los niveles de ARN del VIH en plasma se medirán con un límite inferior de detección de 50 copias/mL. Las evaluaciones de laboratorio clínico para hematología, bioquímica, CD4/CD8, carga viral y serología se realizarán en el instituto de tórax según las prácticas locales. Fibroscan se realizará en un paciente en ayunas. El transductor de la sonda se colocará sobre la piel, entre las costillas a la altura del lóbulo derecho del hígado. Un operador experimentado (> 500 exploraciones antes del estudio), realizará el Fibroscan y el software calculará la mediana. En todos los pacientes se utilizará la sonda M estándar. La sonda XL se utilizará en pacientes obesos (IMC>30 Kg/m2) o si la sonda M no proporciona resultados precisos. El examen CAP se realizará al mismo tiempo para diagnosticar el hígado graso. Un resultado válido de Fibroscan estará definido por 10 medidas validadas y un IQR < 30 % de la mediana. Se aplicarán los siguientes valores de corte para diagnosticar fibrosis por Fibroscan: 1) 8 kilopascales (kPa) para fibrosis hepática significativa; 2) 13 kPa para cirrosis. El hígado graso por NAC se diagnosticará con los siguientes valores de corte: 1) 237,8 dB/m para esteatosis leve; 2) 260 dB/m para esteatosis moderada; 3) 292,3 dB/m para esteatosis severa.

Los números de identificación (ID) del sujeto se asignarán secuencialmente a cada sujeto que sea elegible para participar en el estudio. El número de identificación del sujeto constará de un número central de tres dígitos y un número de tres dígitos según el orden cronológico de entrada. Si un paciente abandona el estudio, el número de identificación del sujeto no se volverá a utilizar. Los números de identificación del sujeto se utilizarán para la identificación de los sujetos en la documentación de origen y las muestras de laboratorio. Esto asegurará que los datos de los sujetos y las muestras de laboratorio que salen de los sitios de estudio sean identificados y rastreados.

La aleatorización a los grupos de estudio se realizará utilizando una asignación aleatoria generada por computadora con estratificación por género. Se obtendrán estadísticas de resumen (media, mediana, desviación estándar, rango intercuartílico) para los datos clínicos y demográficos recopilados entre el inicio y la conclusión del estudio. Las puntuaciones de hígado graso y fibrosis hepática por CAP y Fibroscan, respectivamente, en el mes 24 se expresarán en función del grupo de exposición, ajustando los valores iniciales de cada resultado mediante un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA). La diferencia promedio en el cambio de las puntuaciones de esteatosis y fibrosis entre los dos grupos y las pruebas de hipótesis asociadas se obtendrán del modelo ANCOVA. Todos los análisis se basarán en la intención de tratar, es decir, los datos de los pacientes se analizarán como aleatorios. Para evaluar la sensibilidad de las inferencias a los datos faltantes, generaremos valores plausibles para las observaciones faltantes utilizando imputaciones múltiples (MI), que es una metodología relativamente objetiva para manejar los datos faltantes en estudios longitudinales. En MI, se generan múltiples valores plausibles para cada elemento que falta a partir de la distribución conjunta de los datos observados utilizando un marco bayesiano, y los resultados se agrupan utilizando reglas establecidas al mismo tiempo que se tiene en cuenta la incertidumbre en el proceso de imputación. Se utilizará un análisis de regresión logística multivariable para explorar los factores asociados con el diagnóstico no invasivo de hígado graso/NASH y fibrosis hepática significativa, incluidos los relacionados con el paciente (edad, sexo, IMC), inducidos por fármacos (tiempo y tipo de cART), metabólicas (diabetes, resistencia a la insulina, perfil lipídico, hipertensión), relacionadas con el VIH (carga viral del VIH, CD4/CD8). Se utilizará el coeficiente de correlación de Pearson para medir la asociación entre los valores de CK-18 y Fibroscan/CAP, IMC, transaminasas. Todas las pruebas de hipótesis se realizarán al 5% de nivel de significación (bilateral). Los análisis se realizarán utilizando el programa R para Windows versión 2.13.1.

La seguridad y la eficacia del ensayo serán monitoreadas por una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB, por sus siglas en inglés) compuesta por médicos, estadísticos/metodólogos y un miembro lego designado por el centro de salud de la Universidad McGill.

Los eventos adversos (EA) se definen como cualquier evento médico adverso en un sujeto que no necesariamente tiene una relación causal con el medicamento/intervención del estudio. Por lo tanto, un EA puede ser cualquier signo desfavorable e imprevisto (incluidos los resultados anormales de laboratorio), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el uso del fármaco o la intervención del estudio, esté o no relacionado con el medicamento o la intervención.

Las condiciones crónicas estables que están presentes antes del ingreso al estudio clínico y que no empeoran no se consideran eventos adversos y se contabilizarán en el historial médico del sujeto.

Los sujetos que tengan un evento adverso deben ser seguidos y tratados por el investigador hasta que el parámetro o síntoma anormal se haya resuelto o estabilizado. Depende del médico determinar si el EA se ha resuelto o si ha alcanzado un estado estable, después de lo cual no es necesario realizar más seguimiento. También debe haber documentación fuente para respaldar esta determinación. En cada contacto con el sujeto, se obtendrá información sobre eventos adversos mediante preguntas y exámenes apropiados, y se registrará inmediatamente en un documento fuente (p. ej., notas de progreso, informes de laboratorio, herramientas de encuesta y herramientas de recopilación de datos). También se registrarán la fecha de inicio, la fecha de finalización, la gravedad de cada evento notificable y el juicio del PI sobre la relación del EA con el estudio, la medicación o la intervención.

Cualquier AE que ocurra entre el inicio y los 30 días siguientes a la semana 24 (o en el momento de la interrupción anticipada del estudio por cualquier motivo) debe registrarse en la documentación de origen (se llamará al paciente). La vigilancia de los EA finalizará 30 días después de la semana 24. Si un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) está en curso en el momento en que un sujeto interrumpe/completa el ensayo, se seguirá el SAE hasta que el investigador esté de acuerdo en que el evento se resolvió satisfactoriamente o que no se requiere más seguimiento.

Se debe considerar el fracaso virológico para cualquier paciente con ARN del VIH en plasma ≥50 c/mL en cualquier momento después de la aleatorización. A los efectos del manejo clínico en este estudio, el fracaso virológico se define como: Dos ARN del VIH en plasma consecutivos ≥50 c/mL dentro de las cuatro semanas posteriores al fracaso virológico inicial sospechado. Los casos de falla virológica confirmada desencadenarán pruebas de resistencia virológica genotípica, incluidas las pruebas de resistencia a la integrasa, cuando el ARN del VIH en plasma sea >400c/mL. La definición de falla virológica tiene el propósito de ser una guía y los investigadores deben usar su discreción en cuanto al manejo clínico más apropiado de sus pacientes. Debido al riesgo de desarrollar resistencia a la integrasa en el contexto de la replicación del VIH, está indicado el cambio de la terapia antirretroviral para sujetos aleatorizados a raltegravir para aquellos con falla virológica confirmada. La elección de la terapia antirretroviral quedará a criterio del médico tratante.

La realización de este estudio se ajustará a las normas y directrices de la Conferencia Internacional para la Armonización y las Buenas Prácticas Clínicas (ICH-GCP, por sus siglas en inglés) y la revisión actual de la Declaración de Helsinki Una copia del protocolo (incluidas las enmiendas al protocolo), todas las versiones del informe el consejo de ética de la investigación (REB) de cada centro participante debe revisar y aprobar los consentimientos, otra información que deben completar los sujetos, como cuestionarios, y cualquier material de publicidad/reclutamiento propuesto antes de la implementación del estudio. El investigador será responsable de obtener la aprobación del REB para la revisión continua anual durante la duración del estudio. El investigador notificará al REB de las violaciones del protocolo y SAE.

Todos los sujetos recibirán información oral y escrita detallada sobre el estudio. Se entregarán a cada participante formularios de consentimiento que describan en detalle los medicamentos/intervención(es) del estudio, los procedimientos del estudio, los beneficios anticipados y los riesgos potenciales y se requiere documentación escrita del consentimiento informado antes de comenzar el estudio. Los sujetos deben firmar y fechar voluntariamente un documento de consentimiento informado que haya sido aprobado por el REB antes de realizar cualquier procedimiento específico para el ensayo. Cada sujeto debe tener suficiente oportunidad de discutir el estudio y considerar la información en el proceso de consentimiento antes de aceptar participar. Los sujetos pueden retirar el consentimiento en cualquier momento durante el transcurso del ensayo. El consentimiento informado será firmado y fechado por el sujeto, la persona que realizó la discusión del consentimiento informado y el investigador. El formulario de consentimiento informado original firmado se conservará en los archivos del estudio del sujeto y se le proporcionará una copia.

Toda la información relacionada con el tema, incluidos los formularios de informes de casos (CRF), las muestras de laboratorio, los formularios de evaluación, los informes, etc. se mantendrán estrictamente confidenciales. Todos los registros se mantendrán en un lugar seguro y bajo llave y solo el personal de investigación tendrá acceso a los registros. Los sujetos se identificarán únicamente mediante un número codificado específico de cada sujeto y un código de letra del sujeto. Todas las bases de datos computarizadas identificarán a los sujetos solo mediante códigos numéricos y estarán protegidas con contraseña. Previa solicitud, la información clínica puede ser revisada o divulgada a monitores de estudio, auditores, Institutos Canadienses de Investigación en Salud o agencias reguladoras. La REB u otras organizaciones gubernamentales, como parte de sus deberes para garantizar que los sujetos de investigación estén protegidos, pueden suspender el estudio en cualquier momento. Las autoridades reguladoras y el patrocinador del estudio conservan la autoridad para suspender la inscripción adicional para todo el estudio, según corresponda.

Los datos y los documentos del estudio en todos los sitios se almacenarán de forma segura durante 25 años, luego de lo cual se destruirán de acuerdo con las normas y pautas de privacidad y confidencialidad.

Se deben mantener los registros médicos y de investigación apropiados para este estudio y los requisitos regulatorios/institucionales para la protección de la confidencialidad de los sujetos del estudio. El Investigador Principal es responsable de garantizar que los datos recopilados sean completos, precisos y registrados de manera oportuna.