Antiretrovirová léčba na bázi raltegraviru versus udržování jakékoli jiné antiretrovirové terapie u pacientů s monoinfikovanou HIV

Současné neinvazivní nástroje pro jaterní fibrózu a ztučnění jater/NASH, včetně Fibroscan/CAP a sérového cytokeratinu 18 (CK-18), jsou přesné a ideální pro screening a monitorování. Dosud nebyla provedena žádná studie využívající tyto přesné neinvazivní nástroje k prospektivnímu vyhodnocení účinku převedení cART na raltegravir u pacientů infikovaných HIV monoinfikovaných s potlačenou HIV RNA, kteří mají prokázané ztučnění jater a/nebo významnou jaterní fibrózu za účelem určit, zda taková strategie může zpomalit rychlost progrese fibrózy a steatózy.

Jakmile bude identifikován kandidát na screening, budou podrobnosti studie pečlivě prodiskutovány s daným subjektem. Před provedením jakéhokoli hodnocení bude subjekt požádán, aby si přečetl a podepsal schválený formulář informovaného souhlasu. Samostatně zadané dotazníky budou shromažďovat informace o užívání alkoholu a testu identifikace poruch (audit C), užívání drog. přehled grafu, (demografie, anamnéza léků).

Vzorky krve budou odebrány pro klinická laboratorní hodnocení (podle standardní péče) na začátku a při všech následných návštěvách plus sérum CK-18, které bude získáno při všech následných návštěvách. Rutinní hematologická a chemická hodnocení budou zahrnovat: kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem, počty buněk CD4 a CD8, virovou zátěž, C-reaktivní protein, D-dimer a měření funkce jater, slinivky břišní a ledvin, inzulín nalačno, kreatinkinázu glukózové a lipidové profily. Plazmatické hladiny HIV RNA budou měřeny se spodním limitem detekce 50 kopií/ml. Klinická laboratorní vyšetření pro hematologii, biochemii, CD4/CD8, virovou zátěž a sérologii budou prováděna v hrudním ústavu podle místních zvyklostí. Fibroscan bude proveden u pacienta nalačno. Snímač sondy bude umístěn na kůži, mezi žebrové kosti na úrovni pravého laloku jater. Zkušený operátor (> 500 vyšetření před studií) provede Fibroscan a software vypočítá medián . U všech pacientů bude použita standardní M sonda. Sonda XL bude použita u obézních pacientů (BMI>30 kg/m2) nebo v případě, že sonda M neposkytuje přesné výsledky. Současně bude provedeno vyšetření CAP k diagnostice ztučnění jater. Platný výsledek Fibroscan bude definován 10 ověřenými měřeními a IQR < 30 % mediánu. Pro diagnostiku fibrózy pomocí Fibroscan budou použity následující hraniční hodnoty: 1) 8 kilopascalů (kPa) pro významnou jaterní fibrózu; 2) 13 kPa pro cirhózu. Ztučnělá játra pomocí CAP budou diagnostikována s následujícími hraničními hodnotami: 1) 237,8 dB/m pro mírnou steatózu; 2) 260 dB/m pro střední steatózu; 3) 292,3 dB/m pro těžkou steatózu.

Identifikační čísla subjektu (ID) budou přidělena postupně každému subjektu, který je způsobilý k účasti ve studii. Identifikační číslo subjektu se bude skládat z třímístného středového čísla a třímístného čísla podle chronologického pořadí zadání. Pokud pacient přeruší studii, identifikační číslo subjektu nebude znovu použito. Identifikační čísla subjektů budou použita pro identifikaci subjektů ve zdrojové dokumentaci a laboratorních vzorcích. To zajistí, že údaje o subjektech a laboratorní vzorky opouštějící místa studie budou identifikovány a sledovány.

Randomizace do studijních skupin bude provedena pomocí počítačem generovaného náhodného rozdělení se stratifikací podle pohlaví. Souhrnné statistiky (průměr, medián, standardní odchylka, interkvartilní rozmezí) budou získány pro klinická a demografická data shromážděná mezi výchozím stavem a závěrem studie. Skóre ztučnění jater a jaterní fibrózy pomocí CAP a Fibroscan, v daném pořadí, ve 24. měsíci bude vyjádřeno jako funkce expoziční skupiny, upraveno pro základní hodnoty každého výsledku pomocí modelu analýzy kovariance (ANCOVA). Průměrný rozdíl ve změně skóre steatózy a fibrózy mezi těmito dvěma skupinami a související testy hypotéz budou získány z modelu ANCOVA. Všechny analýzy budou založeny na záměru léčit, to znamená, že data pacientů budou analyzována jako randomizovaná. Abychom mohli posoudit citlivost závěrů na chybějící data, vygenerujeme věrohodné hodnoty pro chybějící pozorování pomocí vícenásobných imputací (MI), což je poměrně objektivní metodika pro nakládání s chybějícími daty v longitudinálních studiích. V MI je pro každou chybějící položku generováno více věrohodných hodnot ze společné distribuce pozorovaných dat pomocí bayesovského rámce a výsledky jsou sdruženy pomocí zavedených pravidel, přičemž se současně zohledňuje nejistota v procesu imputace. Multivariační logistická regresní analýza bude použita k prozkoumání faktorů spojených s neinvazivní diagnózou ztučnění jater/NASH a významnou jaterní fibrózou, včetně souvisejících s pacientem (věk, pohlaví, BMI), vyvolaných léky (doba a typ cART), metabolické (diabetes, inzulínová rezistence, lipidový profil, hypertenze), související s HIV (virová nálož HIV, CD4/CD8). Pearsonův korelační koeficient bude použit k měření asociace mezi CK-18 a hodnotami Fibroscan/CAP, BMI, transaminázami. Všechny testy hypotéz budou provedeny na 5% hladině významnosti (2-stranné). Analýzy budou provedeny pomocí programu R pro Windows Release 2.13.1.

Bezpečnost a účinnost studie bude monitorovat Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) složená z klinických lékařů, statistiků/metodologů a laického člena jmenovaného zdravotním střediskem McGill University.

Nežádoucí příhody (AE) jsou definovány jako jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt u subjektu, který nemusí mít nutně kauzální vztah se studovaným lékem/intervencí. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo nemoc dočasně spojená s použitím studovaného léku/intervence, ať už souvisí s medikací/intervencí či nikoli.

Stabilní chronické stavy, které jsou přítomny před vstupem do klinické studie a nezhoršují se, nejsou považovány za nežádoucí příhody a budou zohledněny v anamnéze subjektu.

Jedinci, kteří mají nežádoucí příhodu, by měli být sledováni a léčeni zkoušejícím, dokud abnormální parametr nebo symptom nevymizí nebo se stabilizuje. Je na lékaři, aby určil, že AE je buď vyřešen, nebo že dosáhl stabilního stavu, po kterém není nutné žádné další sledování. Měla by existovat také zdrojová dokumentace na podporu tohoto určení. Při každém kontaktu se subjektem budou informace týkající se nežádoucích účinků vyvolány příslušným dotazováním a vyšetřeními a budou okamžitě zaznamenány do zdrojového dokumentu (např. poznámky o pokroku, laboratorní zprávy, nástroje pro průzkum a nástroje pro sběr dat). Zaznamená se také datum zahájení, datum ukončení, závažnost každé hlášené události a úsudek PI o vztahu AE ke studii, medikaci/intervenci.

Jakákoli AE, která se objeví mezi výchozím stavem a 30 dny po 24. týdnu (nebo v době předčasného ukončení studie z jakéhokoli důvodu), musí být zaznamenána ve zdrojové dokumentaci (pacient bude zavolán). Sledování AE skončí 30 dní po 24. týdnu. Pokud závažná nežádoucí příhoda (SAE) trvá v době, kdy subjekt přeruší/dokončí studii, SAE bude sledována, dokud zkoušející nebude souhlasit s tím, že příhoda je uspokojivě vyřešena nebo že není zapotřebí žádné další sledování.

Virologické selhání musí být zváženo u každého pacienta s plazmatickou HIV RNA ≥50 c/ml kdykoli po randomizaci. Pro účely klinického řízení v této studii je virologické selhání definováno jako: Dvě po sobě jdoucí plazmatická HIV RNA ≥50 c/ml během čtyř týdnů od počátečního podezření na virologické selhání. Případy potvrzeného virologického selhání spustí testování genotypové virologické rezistence, včetně testování rezistence na integrázu, když plazmatická HIV RNA > 400 c/ml. Definice virologického selhání je určena jako vodítko a zkoušející by se měli řídit vlastním uvážením, pokud jde o nejvhodnější klinickou léčbu svých pacientů. Vzhledem k riziku rozvoje rezistence na integrázu v podmínkách replikujícího se HIV je u pacientů s potvrzeným virologickým selháním indikována změna antiretrovirové terapie u subjektů randomizovaných na raltegravir. Volba antiretrovirové terapie bude ponechána na uvážení ošetřujícího lékaře.

Provedení této studie bude v souladu s předpisy a pokyny Mezinárodní konference pro harmonizaci a správnou klinickou praxi (ICH-GCP) a s aktuální revizí Helsinské deklarace Kopie protokolu (včetně dodatků protokolu), všechny verze informovaných souhlasy, další informace, které mají subjekty vyplnit, jako jsou dotazníky, a jakékoli navrhované reklamní/náborové materiály musí být před realizací studie přezkoumány a schváleny výborem pro etiku výzkumu (REB) každého zúčastněného centra. Zkoušející bude odpovědný za získání souhlasu REB s každoročním průběžným hodnocením po celou dobu trvání studie. Vyšetřovatel upozorní REB na porušení protokolu a SAE.

Všem subjektům budou poskytnuty podrobné ústní a písemné informace o studii. Každý účastník obdrží formuláře souhlasu s podrobným popisem studijních léků/intervencí, studijních postupů, předpokládaných přínosů a potenciálních rizik a před zahájením studie je vyžadována písemná dokumentace informovaného souhlasu. Subjekty musí dobrovolně podepsat a datovat dokument informovaného souhlasu, který byl schválen REB, předtím, než budou prováděny jakékoli postupy speciálně pro studii. Každý subjekt by měl mít dostatečnou příležitost diskutovat o studii a zvážit informace v procesu souhlasu předtím, než souhlasí s účastí. Subjekty mohou svůj souhlas kdykoli v průběhu zkoušky odvolat. Informovaný souhlas bude podepsán a datován subjektem, osobou, která vedla diskusi o informovaném souhlasu, a zkoušejícím. Originál podepsaného formuláře informovaného souhlasu bude uchován ve studijních souborech subjektu a jeho kopie bude poskytnuta subjektu.

Veškeré informace týkající se předmětu, včetně formulářů kazuistik (CRF), laboratorních vzorků, hodnotících formulářů, zpráv atd. budou přísně důvěrné. Všechny záznamy budou uchovávány na bezpečném uzamčeném místě a přístup k záznamům budou mít pouze výzkumní pracovníci. Předměty budou identifikovány pouze pomocí kódového čísla specifického pro každý předmět a písmenného kódu předmětu. Všechny počítačové databáze budou identifikovat subjekty pouze pomocí číselných kódů a budou chráněny heslem. Na požádání mohou být klinické informace přezkoumány nebo zveřejněny monitorujícími studiemi, auditory, kanadskými instituty pro výzkum zdraví nebo regulačními úřady. REB nebo jiné vládní organizace mohou v rámci svých povinností zajistit ochranu výzkumných subjektů studii kdykoli ukončit. Regulační orgány a zadavatel studie si ponechávají pravomoc pozastavit další zápis pro celou studii, je-li to vhodné.

Data a studijní dokumenty na všech místech budou bezpečně uloženy po dobu 25 let, poté budou zničeny v souladu s předpisy a směrnicemi o ochraně soukromí a důvěrnosti.

Pro ochranu důvěrnosti studijních subjektů musí být udržovány příslušné lékařské a výzkumné záznamy pro tuto studii a regulační/institucionální požadavky. Hlavní řešitel je odpovědný za to, že shromážděné údaje jsou úplné, přesné a včas zaznamenané.