Antirretroviral à base de Raltegravir versus manutenção de qualquer outra terapia antirretroviral em pacientes monoinfectados pelo HIV

Ferramentas não invasivas atuais para fibrose hepática e fígado gorduroso/NASH, incluindo Fibroscan/CAP e citoqueratina 18 sérica (CK-18), são precisas e ideais para triagem e monitoramento. Até o momento, não houve nenhum estudo usando essas ferramentas não invasivas precisas para avaliar prospectivamente o efeito da troca da TARVc por raltegravir em pacientes monoinfectados pelo HIV com RNA do HIV suprimido que apresentam evidência de fígado gorduroso e/ou fibrose hepática significativa para determinar se tal estratégia pode retardar as taxas de progressão da fibrose e da esteatose.

Uma vez que um candidato para triagem tenha sido identificado, os detalhes do estudo serão cuidadosamente discutidos com o sujeito. O sujeito será solicitado a ler e assinar o formulário de consentimento informado aprovado antes de qualquer avaliação ser realizada. Questionários auto-aplicáveis ​​coletarão informações sobre uso de álcool e teste de identificação de distúrbios (auditoria C), uso de drogas. revisão de prontuários (demografia, histórico médico de medicamentos).

Amostras de sangue serão obtidas para avaliações laboratoriais clínicas (conforme padrão de atendimento) na linha de base e em todas as visitas de acompanhamento, além de soro CK-18 que será obtido em todas as visitas de acompanhamento. As avaliações hematológicas e químicas de rotina incluirão: hemograma completo (CBC) com diferencial, contagem de células CD4 e CD8, carga viral, proteína C reativa, dímero D e medições da função hepática, pancreática e renal, insulina em jejum, creatina quinase , glicose e perfis lipídicos. Os níveis de RNA do HIV no plasma serão medidos com um limite inferior de detecção de 50 cópias/mL. Avaliações laboratoriais clínicas para hematologia, bioquímica, CD4/CD8, carga viral e sorologia serão realizadas no instituto de tórax de acordo com as práticas locais. O fibroscan será realizado em um paciente em jejum. O transdutor da sonda será colocado na pele, entre as costelas ao nível do lobo direito do fígado. Um operador experiente (> 500 exames antes do estudo) realizará o Fibroscan e o software calculará a mediana. A sonda M padrão será usada em todos os pacientes. A sonda XL será utilizada em pacientes obesos (IMC>30 Kg/m2) ou se a sonda M não fornecer resultados precisos. O exame CAP será realizado ao mesmo tempo para diagnosticar o fígado gorduroso. Um resultado Fibroscan válido será definido por 10 medidas validadas e IQR < 30% da mediana. Os seguintes valores de corte serão aplicados para diagnosticar fibrose por Fibroscan: 1) 8 quilopascal (kPa) para fibrose hepática significativa; 2) 13 kPa para cirrose. O fígado gorduroso por PAC será diagnosticado com os seguintes valores de corte: 1) 237,8 dB/m para esteatose leve; 2) 260 dB/m para esteatose moderada; 3) 292,3 dB/m para esteatose grave.

Os números de Identificação do Indivíduo (ID) serão atribuídos sequencialmente a cada indivíduo elegível para participar do estudo. O Número de Identificação do Indivíduo consistirá em um número central de três dígitos e um número de três dígitos de acordo com a ordem cronológica de entrada. Se um paciente interromper o estudo, o número de identificação do sujeito não será reutilizado. Os Números de Identificação do Indivíduo serão usados ​​para identificação dos indivíduos na documentação de origem e amostras de laboratório. Isso garantirá que os dados do indivíduo e as amostras de laboratório que saem dos locais de estudo sejam identificados e rastreados.

A randomização para grupos de estudo será feita usando uma alocação aleatória gerada por computador com estratificação por sexo. Estatísticas resumidas (média, mediana, desvio padrão, intervalo interquartílico) serão obtidas para dados clínicos e demográficos coletados entre a linha de base e a conclusão do estudo. As pontuações de fígado gorduroso e fibrose hepática por CAP e Fibroscan, respectivamente, no mês 24, serão expressas em função do grupo de exposição, ajustando os valores basais de cada resultado usando um modelo de análise de covariância (ANCOVA). A diferença média na variação dos escores de esteatose e fibrose entre os dois grupos e testes de hipótese associados serão obtidos a partir do modelo ANCOVA. Todas as análises serão baseadas na intenção de tratar, ou seja, os dados dos pacientes serão analisados ​​de forma aleatória. Para avaliar a sensibilidade das inferências para dados ausentes, geraremos valores plausíveis para observações ausentes usando imputações múltiplas (MI), que é uma metodologia relativamente objetiva para lidar com dados ausentes em estudos longitudinais. No MI, vários valores plausíveis são gerados para cada item ausente da distribuição conjunta de dados observados usando uma estrutura bayesiana, e os resultados são agrupados usando regras estabelecidas, ao mesmo tempo em que contabilizam a incerteza no processo de imputação. A análise de regressão logística multivariada será usada para explorar os fatores associados ao diagnóstico não invasivo de fígado gorduroso/NASH e fibrose hepática significativa, incluindo relacionados ao paciente (idade, sexo, IMC), induzidos por drogas (tempo e tipo de cART), metabólica (diabetes, resistência à insulina, perfil lipídico, hipertensão), relacionada ao HIV (carga viral do HIV, CD4/CD8). O coeficiente de correlação de Pearson será usado para medir a associação entre os valores de CK-18 e Fibroscan/CAP, IMC, transaminases. Todos os testes de hipóteses serão conduzidos ao nível de significância de 5% (2 lados). As análises serão realizadas utilizando o programa R para Windows Release 2.13.1.

O estudo será monitorado quanto à segurança e eficácia por um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) composto por médicos, estatísticos/metodologistas e um membro leigo indicado pelo centro de saúde da Universidade McGill.

Eventos adversos (EAs) são definidos como qualquer ocorrência médica desfavorável em um sujeito que não tem necessariamente uma relação causal com a medicação/intervenção do estudo. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso do medicamento/intervenção do estudo, estando ou não relacionado ao medicamento/intervenção.

Condições crônicas estáveis ​​que estão presentes antes da entrada no estudo clínico e não pioram não são consideradas eventos adversos e serão contabilizadas no histórico médico do sujeito.

Os indivíduos que tiverem um evento adverso devem ser acompanhados e tratados pelo investigador até que o parâmetro ou sintoma anormal seja resolvido ou estabilizado. Cabe ao clínico determinar se o EA foi resolvido ou se atingiu um estado estável, após o qual nenhum acompanhamento adicional é necessário. Também deve haver documentação de origem para apoiar essa determinação. A cada contato com o sujeito, informações sobre eventos adversos serão obtidas por meio de questionamentos e exames apropriados e serão registradas imediatamente em um documento de origem (por exemplo, notas de progresso, relatórios de laboratório, ferramentas de pesquisa e ferramentas de coleta de dados). A data de início, a data de término, a gravidade de cada evento reportável e o julgamento do PI sobre a relação do EA com o estudo, medicação/intervenção também serão registrados.

Qualquer EA que ocorra entre a linha de base e 30 dias após a Semana 24 (ou no momento da descontinuação precoce do sujeito do estudo por qualquer motivo) deve ser registrado na documentação de origem (o paciente será chamado). A vigilância de EAs terminará 30 dias após a Semana 24. Se um evento adverso grave (SAE) estiver em andamento no momento em que um sujeito interromper/concluir o estudo, o SAE será seguido até que o investigador concorde que o evento foi resolvido satisfatoriamente ou que nenhum acompanhamento adicional é necessário.

A falha virológica deve ser considerada para qualquer paciente com plasma HIV RNA ≥50 c/mL a qualquer momento após a randomização. Para efeitos de gestão clínica neste estudo, a falha virológica é definida como: Dois ARN do VIH ≥50 c/mL plasmáticos consecutivos no prazo de quatro semanas após a suspeita inicial de falha virológica. Casos de falha virológica confirmada desencadearão testes de resistência virológica genotípica, incluindo testes de resistência à integrase, quando o RNA do HIV no plasma >400c/mL. A definição de falha virológica destina-se a orientação e os investigadores devem usar seu critério quanto ao manejo clínico mais adequado de seus pacientes. Devido ao risco de desenvolver resistência à integrase no cenário de replicação do HIV, a mudança da terapia antirretroviral para indivíduos randomizados para raltegravir é indicada para aqueles com falha virológica confirmada. A escolha da terapia antirretroviral ficará a critério do médico assistente.

A condução deste estudo estará em conformidade com os regulamentos e diretrizes da Conferência Internacional para Harmonização e Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e a revisão atual da Declaração de Helsinque Uma cópia do protocolo (incluindo emendas ao protocolo), todas as versões do informado consentimentos, outras informações a serem preenchidas pelos participantes, como questionários, e quaisquer materiais de recrutamento/propaganda propostos devem ser revisados ​​e aprovados pelo conselho de ética em pesquisa (REB) de cada centro participante antes da implementação do estudo. O investigador será responsável por obter a aprovação do REB para a Revisão Contínua anual durante todo o estudo. O investigador notificará o REB sobre violações do protocolo e SAEs.

Todos os indivíduos receberão informações orais e escritas detalhadas sobre o estudo. Formulários de consentimento descrevendo em detalhes os medicamentos/intervenções do estudo, procedimentos do estudo, benefícios antecipados e riscos potenciais serão entregues a cada participante e a documentação por escrito do consentimento informado é necessária antes de iniciar o estudo. Os indivíduos devem assinar e datar voluntariamente um documento de consentimento informado que foi aprovado pelo REB antes de quaisquer procedimentos serem feitos especificamente para o estudo. Cada sujeito deve ter oportunidade suficiente para discutir o estudo e considerar as informações no processo de consentimento antes de concordar em participar. Os sujeitos podem retirar o consentimento a qualquer momento durante o curso do estudo. O consentimento informado será assinado e datado pelo sujeito, a pessoa que conduziu a discussão do consentimento informado e o investigador. O formulário de consentimento informado original assinado será mantido nos arquivos do estudo do sujeito e uma cópia será fornecida ao sujeito.

Todas as informações relacionadas ao assunto, incluindo os formulários de relato de caso (CRFs), amostras de laboratório, formulários de avaliação, relatórios, etc., serão mantidas estritamente confidenciais. Todos os registros serão mantidos em um local seguro e trancado e somente a equipe de pesquisa terá acesso aos registros. Os assuntos serão identificados apenas por meio de um número codificado específico para cada assunto, e um código da letra do assunto. Todos os bancos de dados computadorizados identificarão os indivíduos apenas por códigos numéricos e serão protegidos por senha. Mediante solicitação, as informações clínicas podem ser revisadas ou liberadas para monitores de estudo, auditores, Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde ou agências reguladoras. A REB ou outras organizações governamentais, como parte de suas funções para garantir que os sujeitos da pesquisa sejam protegidos, podem interromper o estudo a qualquer momento. As autoridades reguladoras e o patrocinador do estudo mantêm a autoridade para suspender inscrições adicionais para todo o estudo, conforme aplicável.

Os dados e documentos do estudo em todos os locais serão armazenados com segurança por 25 anos, após os quais serão destruídos de acordo com os regulamentos e diretrizes de privacidade e confidencialidade.

Registros médicos e de pesquisa apropriados para este estudo e requisitos regulatórios/institucionais devem ser mantidos para a proteção da confidencialidade dos participantes do estudo. O Pesquisador Principal é responsável por garantir que os dados coletados sejam completos, precisos e registrados em tempo hábil.