Leczenie przeciwretrowirusowe oparte na raltegrawirze a utrzymywanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV

Obecne nieinwazyjne narzędzia do badania zwłóknienia wątroby i stłuszczenia wątroby/NASH, w tym Fibroscan/CAP i cytokeratyna 18 w surowicy (CK-18), są dokładne i idealne do badań przesiewowych i monitorowania. Do chwili obecnej nie przeprowadzono żadnego badania z użyciem tych dokładnych nieinwazyjnych narzędzi do prospektywnej oceny wpływu zamiany cART na raltegrawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV z supresją RNA HIV, u których stwierdzono stłuszczenie wątroby i (lub) znaczne zwłóknienie wątroby w celu ustalić, czy taka strategia może spowolnić tempo progresji zwłóknienia i stłuszczenia.

Po zidentyfikowaniu kandydata do badań przesiewowych szczegóły badania zostaną dokładnie omówione z pacjentem. Pacjent zostanie poproszony o przeczytanie i podpisanie zatwierdzonego formularza świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen. Samodzielnie wypełniane kwestionariusze będą zbierać informacje na temat Testu Identyfikacji Alkoholu i Zaburzeń (audyt C), używania narkotyków. przegląd wykresów (dane demograficzne, historia medyczna leków).

Zostaną pobrane próbki krwi do klinicznych ocen laboratoryjnych (zgodnie ze standardami opieki) na początku badania i podczas wszystkich wizyt kontrolnych, a także CK-18 w surowicy, które zostanie uzyskane podczas wszystkich wizyt kontrolnych. Rutynowe badania hematologiczne i chemiczne będą obejmować: morfologię krwi z rozmazem, liczbę komórek CD4 i CD8, miano wirusa, białko C-reaktywne, D-dimer oraz pomiary czynności wątroby, trzustki i nerek, insulinę na czczo, kinazę kreatynową , glukozy i profili lipidowych. Poziomy RNA HIV w osoczu będą mierzone z dolną granicą wykrywalności wynoszącą 50 kopii/ml. Kliniczne oceny laboratoryjne w zakresie hematologii, biochemii, CD4/CD8, wiremii i serologii zostaną przeprowadzone w instytucie chorób klatki piersiowej zgodnie z lokalnymi praktykami. Fibroscan zostanie wykonany u pacjenta na czczo. Głowicę sondy umieszcza się na skórze między żebrami na poziomie prawego płata wątroby. Doświadczony operator (> 500 badań przed badaniem) wykona Fibroscan, a program obliczy medianę. Standardowa sonda M będzie używana u wszystkich pacjentów. Sonda XL będzie stosowana u pacjentów otyłych (BMI>30 Kg/m2) lub gdy sonda M nie dostarczy dokładnych wyników. Równolegle wykonywane będzie badanie PZP w celu rozpoznania stłuszczenia wątroby. Ważny wynik Fibroscan zostanie zdefiniowany na podstawie 10 zwalidowanych pomiarów i IQR < 30% mediany. Następujące wartości odcięcia zostaną zastosowane do zdiagnozowania zwłóknienia przez Fibroscan: 1) 8 kilopaskali (kPa) dla znacznego zwłóknienia wątroby; 2) 13 kPa dla marskości wątroby. Stłuszczenie wątroby metodą CAP zostanie zdiagnozowane przy następujących wartościach odcięcia: 1) 237,8 dB/m dla łagodnego stłuszczenia; 2) 260 dB/m dla umiarkowanego stłuszczenia; 3) 292,3 dB/m dla ciężkiego stłuszczenia.

Numery identyfikacyjne podmiotu (ID) zostaną przypisane kolejno każdemu podmiotowi, który kwalifikuje się do udziału w badaniu. Numer identyfikacyjny podmiotu będzie składał się z trzycyfrowego numeru centrum i trzycyfrowego numeru zgodnie z chronologiczną kolejnością wpisów. Jeśli pacjent przerwie udział w badaniu, numer identyfikacyjny uczestnika nie zostanie ponownie wykorzystany. Numery identyfikacyjne podmiotu będą wykorzystywane do identyfikacji podmiotów w dokumentacji źródłowej i próbkach laboratoryjnych. Zapewni to identyfikację i śledzenie danych pacjentów i próbek laboratoryjnych opuszczających miejsca badań.

Randomizacja do grup badawczych zostanie przeprowadzona przy użyciu wygenerowanej komputerowo losowej alokacji z warstwowaniem według płci. Statystyki podsumowujące (średnia, mediana, odchylenie standardowe, rozstęp międzykwartylowy) zostaną uzyskane dla danych klinicznych i demograficznych zebranych między punktem wyjściowym a zakończeniem badania. Wyniki oceny stłuszczenia wątroby i zwłóknienia wątroby, odpowiednio, CAP i Fibroscan, w 24. miesiącu zostaną wyrażone jako funkcja grupy narażenia, dostosowana do wartości wyjściowych każdego wyniku przy użyciu modelu analizy kowariancji (ANCOVA). Średnia różnica w zmianach wyników stłuszczenia i zwłóknienia między dwiema grupami i powiązane testy hipotez zostaną uzyskane z modelu ANCOVA. Wszystkie analizy będą oparte na zasadzie zamiaru leczenia, to znaczy dane pacjentów będą analizowane jako randomizowane. Aby ocenić wrażliwość wnioskowania na brakujące dane, wygenerujemy wiarygodne wartości dla brakujących obserwacji za pomocą wielokrotnych imputacji (MI), która jest stosunkowo obiektywną metodologią postępowania z brakującymi danymi w badaniach podłużnych. W MI generowanych jest wiele wiarygodnych wartości dla każdego brakującego elementu z łącznego rozkładu zaobserwowanych danych przy użyciu schematu bayesowskiego, a wyniki są łączone przy użyciu ustalonych reguł, jednocześnie uwzględniając niepewność w procesie imputacji. Wieloczynnikowa analiza regresji logistycznej zostanie wykorzystana do zbadania czynników związanych z nieinwazyjną diagnostyką stłuszczenia wątroby/NASH i znacznego zwłóknienia wątroby, w tym związanych z pacjentem (wiek, płeć, BMI), polekowych (czas trwania i rodzaj cART), metaboliczne (cukrzyca, insulinooporność, profil lipidowy, nadciśnienie), związane z HIV (miano wirusa HIV, CD4/CD8). Współczynnik korelacji Pearsona zostanie wykorzystany do pomiaru związku między CK-18 a wartościami Fibroscan/CAP, BMI, transaminazami. Wszystkie testy hipotez zostaną przeprowadzone na 5% poziomie istotności (dwustronne). Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu programu R dla systemu Windows w wersji 2.13.1.

Badanie będzie monitorowane pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności przez Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB) składającą się z klinicystów, statystyków/metodologów oraz członka nieprofesjonalnego wyznaczonego przez ośrodek zdrowia Uniwersytetu McGill.

Zdarzenia niepożądane (AE) definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z badanym lekiem/interwencją. AE może zatem być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związaną ze stosowaniem badanego leku/interwencją, niezależnie od tego, czy jest ona związana z lekiem/interwencją.

Stabilne stany przewlekłe, które występują przed rozpoczęciem badania klinicznego i nie ulegają pogorszeniu, nie są uważane za zdarzenia niepożądane i zostaną uwzględnione w historii choroby uczestnika.

Osoby, u których wystąpiło zdarzenie niepożądane, powinny być obserwowane i leczone przez badacza do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się nieprawidłowego parametru lub objawu. Do lekarza należy ustalenie, czy zdarzenie niepożądane ustąpiło lub czy osiągnęło stan stabilny, po którym dalsza obserwacja nie jest konieczna. Powinna istnieć również dokumentacja źródłowa na poparcie tego ustalenia. Podczas każdego kontaktu z pacjentem informacje dotyczące zdarzeń niepożądanych będą uzyskiwane w drodze odpowiednich pytań i badań oraz będą natychmiast rejestrowane w dokumencie źródłowym (np. Zostanie również odnotowana data rozpoczęcia, data zakończenia, dotkliwość każdego zdarzenia podlegającego zgłoszeniu oraz ocena PI dotycząca związku zdarzenia niepożądanego z badaniem, lekiem/interwencją.

Wszelkie zdarzenia niepożądane, które wystąpią między wartością wyjściową a 30 dniami po 24. tygodniu (lub w momencie wcześniejszego przerwania badania przez uczestnika z jakiegokolwiek powodu), należy odnotować w dokumentacji źródłowej (pacjent zostanie wezwany). Nadzór nad zdarzeniami niepożądanymi zakończy się po 30 dniach od 24. tygodnia. Jeśli poważne zdarzenie niepożądane (SAE) trwa w momencie przerwania/zakończenia badania przez uczestnika, SAE będzie kontynuowane do czasu, aż Badacz zgodzi się, że zdarzenie zostało zadowalająco rozwiązane lub że nie jest wymagana dalsza obserwacja.

W każdym momencie po randomizacji należy wziąć pod uwagę niepowodzenie wirusologiczne u każdego pacjenta z HIV RNA w osoczu ≥50 kopii/ml. Dla celów postępowania klinicznego w tym badaniu niepowodzenie wirusologiczne definiuje się jako: Dwa kolejne miana HIV RNA w osoczu ≥50 c/ml w ciągu czterech tygodni od początkowego podejrzenia niepowodzenia wirusologicznego. Przypadki potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego spowodują wykonanie genotypowego testu oporności wirusologicznej, w tym testu oporności na integrazę, gdy HIV RNA w osoczu >400 c/ml. Definicja niepowodzenia wirusologicznego ma charakter informacyjny, a badacze powinni według własnego uznania wybrać najbardziej odpowiednie postępowanie kliniczne u swoich pacjentów. Ze względu na ryzyko rozwoju oporności na integrazę w warunkach replikującego się wirusa HIV, zmiana leczenia przeciwretrowirusowego u osób zrandomizowanych do grupy otrzymującej raltegrawir jest wskazana u osób z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym. Wybór terapii przeciwretrowirusowej będzie pozostawiony uznaniu lekarza prowadzącego.

Przeprowadzenie tego badania będzie zgodne z regulacjami i wytycznymi Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji i Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH-GCP) oraz aktualną wersją Deklaracji Helsińskiej. Kopia protokołu (w tym poprawki do protokołu), wszystkie wersje poinformowanych zgody, inne informacje, które mają być wypełnione przez osoby badane, takie jak kwestionariusze, oraz wszelkie proponowane materiały reklamowe/rekrutacyjne muszą zostać przejrzane i zatwierdzone przez Radę ds. Etyki Badań (REB) każdego uczestniczącego ośrodka przed wdrożeniem badania. Badacz będzie odpowiedzialny za uzyskanie zgody REB na coroczną ocenę ciągłą przez cały czas trwania badania. Badacz powiadomi REB o naruszeniach protokołu i SAE.

Wszyscy badani otrzymają szczegółowe ustne i pisemne informacje na temat badania. Formularze zgody szczegółowo opisujące badane leki/interwencje, procedury badania, przewidywane korzyści i potencjalne ryzyko zostaną wręczone każdemu uczestnikowi, a przed rozpoczęciem badania wymagana jest pisemna dokumentacja świadomej zgody. Uczestnicy muszą dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą dokument świadomej zgody, który został zatwierdzony przez REB przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specjalnie na potrzeby badania. Każdy uczestnik powinien mieć wystarczającą możliwość omówienia badania i rozważenia informacji w procesie uzyskiwania zgody przed wyrażeniem zgody na udział. Osoby badane mogą wycofać zgodę w dowolnym momencie w trakcie badania. Świadoma zgoda zostanie podpisana i opatrzona datą przez uczestnika, osobę, która przeprowadziła dyskusję na temat świadomej zgody oraz badacza. Oryginalnie podpisany formularz świadomej zgody zostanie zachowany w dokumentacji badania uczestnika, a jego kopia zostanie dostarczona.

Wszystkie informacje dotyczące przedmiotu, w tym formularze opisów przypadków (CRF), próbki laboratoryjne, formularze oceny, raporty itp. będą traktowane jako ściśle poufne. Wszystkie zapisy będą przechowywane w bezpiecznym, zamkniętym miejscu i tylko pracownicy naukowi będą mieli do nich dostęp. Przedmioty będą identyfikowane wyłącznie za pomocą zakodowanego numeru właściwego dla każdego przedmiotu oraz kodu literowego tematu. Wszystkie skomputeryzowane bazy danych będą identyfikować podmioty wyłącznie za pomocą kodów numerycznych i będą chronione hasłem. Na żądanie informacje kliniczne mogą być przeglądane lub udostępniane osobom monitorującym badania, audytorom, Kanadyjskim Instytutom Badań nad Zdrowiem lub agencjom regulacyjnym. REB lub inne organizacje rządowe, w ramach swoich obowiązków zapewnienia ochrony uczestników badań, mogą w dowolnym momencie przerwać badanie. Organy regulacyjne i Sponsor badania zachowują prawo do zawieszenia dodatkowych zapisów na całe badanie, jeśli ma to zastosowanie.

Dane i dokumenty badawcze we wszystkich ośrodkach będą bezpiecznie przechowywane przez 25 lat, po czym zostaną zniszczone zgodnie z przepisami i wytycznymi dotyczącymi prywatności i poufności.

Należy zachować odpowiednią dokumentację medyczną i badawczą dotyczącą tego badania oraz wymogi regulacyjne/instytucjonalne w celu ochrony poufności uczestników badania. Główny badacz jest odpowiedzialny za zapewnienie, że zebrane dane są kompletne, dokładne i zapisane w odpowiednim czasie.