Raltegravir-basiertes antiretrovirales Medikament im Vergleich zur Aufrechterhaltung einer anderen antiretroviralen Therapie bei HIV-monoinfizierten Patienten

Aktuelle nicht-invasive Tools für Leberfibrose und Fettleber/NASH, einschließlich Fibroscan/CAP und Serum-Zytokeratin 18 (CK-18), sind genau und ideal für Screening und Überwachung. Bisher gab es keine Studie, die diese genauen nicht-invasiven Instrumente verwendet, um die Wirkung einer Umstellung von cART auf Raltegravir bei HIV-monoinfizierten Patienten mit unterdrückter HIV-RNA, die Anzeichen einer Fettleber und/oder einer signifikanten Leberfibrose haben, prospektiv zu bewerten festzustellen, ob eine solche Strategie die Progressionsraten von Fibrose und Steatose verlangsamen kann.

Sobald ein Kandidat für das Screening identifiziert wurde, werden die Studiendetails sorgfältig mit dem Probanden besprochen. Der Proband wird gebeten, die genehmigte Einverständniserklärung zu lesen und zu unterschreiben, bevor irgendwelche Untersuchungen durchgeführt werden. Selbst auszufüllende Fragebögen sammeln Informationen über den Alkoholkonsum und den Test zur Identifizierung von Störungen (Audit C) sowie den Drogenkonsum. Chart-Review, (Demographie, Medikation Anamnese).

Blutproben werden für klinische Laboruntersuchungen (gemäß Pflegestandard) zu Studienbeginn und bei allen Nachsorgeuntersuchungen entnommen, plus CK-18-Serum, das bei allen Nachsorgeuntersuchungen entnommen wird. Routinemäßige hämatologische und chemische Untersuchungen umfassen: komplettes Blutbild (CBC) mit Differential, CD4- und CD8-Zellzahlen, Viruslast, C-reaktives Protein, D-Dimer und Messungen der Leber-, Pankreas- und Nierenfunktion, Nüchterninsulin, Kreatinkinase , Glucose- und Lipidprofile. Plasma-HIV-RNA-Spiegel werden mit einer unteren Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml gemessen. Klinische Laboruntersuchungen für Hämatologie, Biochemie, CD4/CD8, Viruslast und Serologie werden im Thoraxinstitut gemäß den örtlichen Gepflogenheiten durchgeführt. Fibroscan wird an einem nüchternen Patienten durchgeführt. Der Sondenwandler wird auf der Haut zwischen den Rippenknochen auf Höhe des rechten Leberlappens platziert. Ein erfahrener Bediener (> 500 Untersuchungen vor der Studie) führt den Fibroscan durch und die Software berechnet den Median . Die Standard-M-Sonde wird bei allen Patienten verwendet. Die XL-Sonde wird bei adipösen Patienten (BMI>30 kg/m2) verwendet oder wenn die M-Sonde keine genauen Ergebnisse liefert. Gleichzeitig wird eine CAP-Untersuchung durchgeführt, um eine Fettleber zu diagnostizieren. Ein gültiges Fibroscan-Ergebnis wird durch 10 validierte Messungen und IQR < 30 % des Medians definiert. Die folgenden Grenzwerte werden zur Diagnose einer Fibrose durch Fibroscan angewendet: 1) 8 Kilopascal (kPa) für signifikante Leberfibrose; 2) 13 kPa für Zirrhose. Eine Fettleber durch CAP wird mit den folgenden Grenzwerten diagnostiziert: 1) 237,8 dB/m für leichte Steatose; 2) 260 dB/m für mäßige Steatose; 3) 292,3 dB/m für schwere Steatose.

Probandenidentifikationsnummern (ID) werden nacheinander jedem Probanden zugewiesen, der zur Teilnahme an der Studie berechtigt ist. Die Probanden-ID-Nummer besteht aus einer dreistelligen Zentralnummer und einer dreistelligen Nummer entsprechend der chronologischen Reihenfolge der Eingabe. Wenn ein Patient die Studie abbricht, wird die Probanden-ID-Nummer nicht wiederverwendet. Die Probanden-ID-Nummern werden zur Identifizierung von Probanden in der Quelldokumentation und in Laborproben verwendet. Dadurch wird sichergestellt, dass Patientendaten und Laborproben, die die Studienzentren verlassen, identifiziert und nachverfolgt werden.

Die Randomisierung der Studiengruppen erfolgt über eine computergenerierte Zufallsverteilung mit Stratifizierung nach Geschlecht. Zusammenfassende Statistiken (Mittelwert, Median, Standardabweichung, Interquartilbereich) werden für klinische und demografische Daten erstellt, die zwischen Studienbeginn und Abschluss der Studie erhoben wurden. Die Fettleber- und Leberfibrose-Scores von CAP bzw. Fibroscan in Monat 24 werden als Funktion der Expositionsgruppe ausgedrückt, wobei die Ausgangswerte jedes Ergebnisses unter Verwendung eines Analyse-der-Kovarianz-Modells (ANCOVA) angepasst werden. Der durchschnittliche Unterschied in der Veränderung der Steatose- und Fibrosewerte zwischen den beiden Gruppen und den zugehörigen Hypothesentests wird aus dem ANCOVA-Modell erhalten. Alle Analysen basieren auf einer Intention-to-treat-Basis, d. h. die Patientendaten werden randomisiert analysiert. Um die Sensitivität von Rückschlüssen auf fehlende Daten zu beurteilen, werden wir plausible Werte für fehlende Beobachtungen generieren, indem wir multiple Imputationen (MI) verwenden, was eine relativ objektive Methode zum Umgang mit fehlenden Daten in Längsschnittstudien ist. Bei MI werden mehrere plausible Werte für jedes fehlende Element aus der gemeinsamen Verteilung der beobachteten Daten unter Verwendung eines Bayes'schen Rahmens generiert und die Ergebnisse werden unter Verwendung etablierter Regeln gepoolt, während gleichzeitig Unsicherheiten im Imputationsprozess berücksichtigt werden. Die multivariate logistische Regressionsanalyse wird verwendet, um Faktoren zu untersuchen, die mit der nicht-invasiven Diagnose von Fettleber/NASH und signifikanter Leberfibrose verbunden sind, einschließlich patientenbezogener (Alter, Geschlecht, BMI), medikamenteninduzierter (Zeit und Art der cART), metabolisch (Diabetes, Insulinresistenz, Lipidprofil, Bluthochdruck), HIV-bedingt (HIV-Viruslast, CD4/CD8). Der Pearson-Korrelationskoeffizient wird verwendet, um den Zusammenhang zwischen CK-18- und Fibroscan/CAP-Werten, BMI und Transaminasen zu messen. Alle Hypothesentests werden auf einem Signifikanzniveau von 5 % (zweiseitig) durchgeführt. Die Analysen werden mit dem R-Programm für Windows Release 2.13.1 durchgeführt.

Die Studie wird von einem Data Safety Monitoring Board (DSMB) auf Sicherheit und Wirksamkeit überwacht, das sich aus Klinikern, Statistikern/Methodologen und einem vom Gesundheitszentrum der McGill University ernannten Laienmitglied zusammensetzt.

Unerwünschte Ereignisse (AEs) sind definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem Probanden, das nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation/Intervention steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Zeichen (einschließlich anormaler Laborbefunde), Symptom oder Krankheit sein, das zeitlich mit der Anwendung des Studienmedikaments/der Intervention verbunden ist, unabhängig davon, ob es mit dem Medikament/der Intervention zusammenhängt oder nicht.

Stabile chronische Zustände, die vor dem Eintritt in die klinische Studie vorhanden waren und sich nicht verschlechtern, gelten nicht als unerwünschte Ereignisse und werden in der Krankengeschichte des Probanden berücksichtigt.

Patienten, bei denen ein unerwünschtes Ereignis auftritt, sollten vom Prüfarzt weiterverfolgt und behandelt werden, bis der abnormale Parameter oder das Symptom abgeklungen oder stabilisiert ist. Es ist Sache des Arztes, festzustellen, ob das UE entweder behoben ist oder einen stabilen Zustand erreicht hat, nach dem keine weitere Nachsorge erforderlich ist. Es sollte auch Quelldokumentation geben, um diese Bestimmung zu unterstützen. Bei jedem Kontakt mit dem Probanden werden Informationen zu unerwünschten Ereignissen durch geeignete Befragungen und Untersuchungen erhoben und sofort in einem Quelldokument (z. B. Fortschrittsnotizen, Laborberichten, Erhebungsinstrumenten und Datenerfassungsinstrumenten) festgehalten. Das Startdatum, das Enddatum, der Schweregrad jedes meldepflichtigen Ereignisses und die Einschätzung des PI über die Beziehung des AE zur Studie, Medikation/Intervention werden ebenfalls aufgezeichnet.

Jedes AE, das zwischen dem Ausgangswert und 30 Tagen nach Woche 24 (oder zum Zeitpunkt des vorzeitigen Abbruchs des Probanden aus der Studie aus irgendeinem Grund) auftritt, ist in der Quellendokumentation aufzuzeichnen (der Patient wird angerufen). Die Überwachung für AE endet 30 Tage nach Woche 24. Wenn zu dem Zeitpunkt, an dem ein Proband die Studie abbricht/abschließt, ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) andauert, wird das SAE weiterverfolgt, bis der Prüfarzt zustimmt, dass das Ereignis zufriedenstellend behoben wurde oder keine weitere Nachsorge erforderlich ist.

Ein virologisches Versagen muss bei jedem Patienten mit einer Plasma-HIV-RNA von ≥ 50 c/ml zu jedem Zeitpunkt nach der Randomisierung in Betracht gezogen werden. Für die Zwecke des klinischen Managements in dieser Studie ist virologisches Versagen wie folgt definiert: Zwei aufeinanderfolgende Plasma-HIV-RNA ≥ 50 c/ml innerhalb von vier Wochen nach dem anfänglich vermuteten virologischen Versagen. Fälle von bestätigtem virologischem Versagen lösen genotypische virologische Resistenztests aus, einschließlich Integrase-Resistenztests, wenn Plasma-HIV-RNA >400c/ml ist. Die Definition des virologischen Versagens dient als Orientierungshilfe, und Prüfärzte sollten nach eigenem Ermessen entscheiden, wie ihre Patienten am besten geeignet behandelt werden. Aufgrund des Risikos der Entwicklung einer Integrase-Resistenz bei replizierendem HIV ist ein Wechsel der antiretroviralen Therapie bei Patienten, die randomisiert Raltegravir erhalten haben, bei Patienten mit bestätigtem virologischem Versagen indiziert. Die Wahl der antiretroviralen Therapie liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Die Durchführung dieser Studie entspricht den Vorschriften und Richtlinien der International Conference for Harmonisation and Good Clinical Practice (ICH-GCP) und der aktuellen Überarbeitung der Deklaration von Helsinki Eine Kopie des Protokolls (einschließlich Protokolländerungen), alle Versionen der informierten Einverständniserklärungen, andere von den Probanden auszufüllende Informationen wie Fragebögen und alle vorgeschlagenen Werbe-/Rekrutierungsmaterialien müssen vor der Durchführung der Studie vom Research Ethic Board (REB) jedes teilnehmenden Zentrums überprüft und genehmigt werden. Der Prüfarzt ist für die Einholung der REB-Genehmigung der jährlichen Continuing Review während der gesamten Dauer der Studie verantwortlich. Der Ermittler benachrichtigt den REB über Verstöße gegen das Protokoll und SUEs.

Alle Probanden erhalten ausführliche mündliche und schriftliche Informationen zum Studium. Einwilligungsformulare, in denen die Studienmedikation/Intervention(en), die Studienverfahren, der erwartete Nutzen und die potenziellen Risiken detailliert beschrieben werden, werden jedem Teilnehmer ausgehändigt, und vor Beginn der Studie ist eine schriftliche Dokumentation der Einverständniserklärung erforderlich. Die Probanden müssen freiwillig eine Einverständniserklärung unterschreiben und datieren, die vom REB genehmigt wurde, bevor irgendwelche Verfahren speziell für die Studie durchgeführt werden. Jeder Proband sollte ausreichend Gelegenheit haben, die Studie zu besprechen und die Informationen im Zustimmungsverfahren zu berücksichtigen, bevor er der Teilnahme zustimmt. Die Probanden können die Einwilligung jederzeit während der Studie widerrufen. Die Einverständniserklärung wird vom Probanden, der Person, die das Einverständniserklärungsgespräch geführt hat, und dem Prüfarzt unterschrieben und datiert. Das Original der unterschriebenen Einverständniserklärung wird in den Studienakten des Probanden aufbewahrt und dem Probanden wird eine Kopie zur Verfügung gestellt.

Alle fachbezogenen Informationen, einschließlich der Fallberichtsformulare (CRFs), Laborproben, Bewertungsformulare, Berichte usw., werden streng vertraulich behandelt. Alle Aufzeichnungen werden an einem sicheren, verschlossenen Ort aufbewahrt und nur Forschungsmitarbeiter haben Zugriff auf die Aufzeichnungen. Die Themen werden nur anhand einer fachspezifischen codierten Nummer und eines Fachbuchstabencodes identifiziert. Alle computergestützten Datenbanken identifizieren Subjekte nur durch numerische Codes und sind passwortgeschützt. Auf Anfrage können klinische Informationen von Studienmonitoren, Auditoren, kanadischen Instituten für Gesundheitsforschung oder Aufsichtsbehörden überprüft oder an diese weitergegeben werden. Das REB oder andere staatliche Stellen können im Rahmen ihrer Pflichten zum Schutz der Versuchspersonen die Studie jederzeit abbrechen. Aufsichtsbehörden und der Studiensponsor behalten sich die Befugnis vor, gegebenenfalls die zusätzliche Aufnahme für die gesamte Studie auszusetzen.

Daten und Studienunterlagen werden an allen Standorten 25 Jahre lang sicher aufbewahrt und danach gemäß den Datenschutz- und Vertraulichkeitsbestimmungen und -richtlinien vernichtet.

Zum Schutz der Vertraulichkeit der Studienteilnehmer müssen angemessene medizinische und Forschungsunterlagen für diese Studie und behördliche/institutionelle Anforderungen aufbewahrt werden. Der Hauptprüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die erhobenen Daten vollständig, genau und zeitnah aufgezeichnet werden.