Raltegravir-baseret antiretroviral versus opretholdelse af enhver anden antiretroviral terapi hos HIV mono-inficerede patienter

Nuværende ikke-invasive værktøjer til leverfibrose og fedtlever/NASH, inklusive Fibroscan/CAP og serum cytokeratin 18 (CK-18), er nøjagtige og ideelle til screening og overvågning. Hidtil har der ikke været nogen undersøgelse med disse nøjagtige ikke-invasive værktøjer til prospektivt at evaluere effekten af ​​at skifte cART til raltegravir hos HIV mono-inficerede patienter med undertrykt HIV RNA, som har tegn på fedtlever og/eller signifikant leverfibrose for at afgøre, om en sådan strategi kan forsinke progressionshastigheden for fibrose og steatose.

Når en kandidat til screening er blevet identificeret, vil undersøgelsesdetaljer blive omhyggeligt diskuteret med emnet. Forsøgspersonen vil blive bedt om at læse og underskrive den godkendte informerede samtykkeformular, inden eventuelle vurderinger udføres. Selvadministrerede spørgeskemaer vil indsamle oplysninger om alkoholbrug og lidelsesidentifikationstest (audit C), stofbrug. diagramgennemgang, (demografi, medicin sygehistorie).

Blodprøver vil blive indhentet til kliniske laboratorieevalueringer (i henhold til standardbehandling) ved baseline og alle opfølgningsbesøg plus serum CK-18, som vil blive opnået ved alle opfølgningsbesøg. Rutinemæssig hæmatologi og kemi-evalueringer vil omfatte: komplet blodtælling (CBC) med differential-, CD4- og CD8-celletal, viral load, C-reaktivt protein, D-dimer og målinger af lever-, bugspytkirtel- og nyrefunktion, fastende insulin, kreatinkinase , glucose- og lipidprofiler. Plasma HIV RNA niveauer vil blive målt med en nedre detektionsgrænse på 50 kopier/ml. Kliniske laboratorieevalueringer for hæmatologi, biokemi, CD4/CD8, viral belastning og serologi vil blive udført på brystinstituttet i henhold til lokal praksis. Fibroscanning vil blive udført på en fastende patient. Probetransduceren placeres på huden mellem ribbenene i niveau med den højre leverlap. En erfaren operatør (> 500 undersøgelser før undersøgelsen) vil udføre fibroscanningen, og softwaren vil beregne medianen. Standard M-sonden vil blive brugt til alle patienter. XL-sonden vil blive brugt til overvægtige patienter (BMI>30 kg/m2), eller hvis M-sonden ikke giver nøjagtige resultater. CAP-undersøgelse vil blive udført på samme tid for at diagnosticere fedtlever. Et gyldigt fibroscanningsresultat vil blive defineret af 10 validerede mål og IQR < 30 % af medianen. Følgende afskæringsværdier vil blive anvendt til at diagnosticere fibrose med Fibroscan: 1) 8 kilopascal (kPa) for signifikant leverfibrose; 2) 13 kPa for skrumpelever. Fedtlever ved CAP vil blive diagnosticeret med følgende cut-off værdier: 1) 237,8 dB/m for mild steatose; 2) 260 dB/m for moderat steatose; 3) 292,3 dB/m for svær steatose.

Emneidentifikationsnumre (ID) vil blive tildelt sekventielt til hvert individ, der er kvalificeret til at deltage i undersøgelsen. Emnets ID-nummer vil bestå af et trecifret centernummer og et trecifret nummer i overensstemmelse med kronologisk indtastningsrækkefølge. Hvis en patient stopper fra undersøgelsen, genbruges forsøgspersonens ID-nummer ikke. Emnets ID-numre vil blive brugt til identifikation af forsøgspersoner i kildedokumentationen og laboratorieprøver. Dette vil sikre, at forsøgspersondata og laboratorieprøver, der forlader undersøgelsesstederne, vil blive identificeret og sporet.

Randomisering til studiegrupper vil ske ved hjælp af en computergenereret tilfældig allokering med stratificering efter køn. Sammenfattende statistik (middelværdi, median, standardafvigelse, interkvartilområde) vil blive opnået for kliniske og demografiske data indsamlet mellem baseline og undersøgelseskonklusion. Fedtlever- og leverfibrose-scorerne ved henholdsvis CAP og Fibroscan ved måned 24 vil blive udtrykt som en funktion af eksponeringsgruppen, justeret for basislinjeværdier for hvert udfald ved hjælp af en analyse af kovarians (ANCOVA) model. Den gennemsnitlige forskel i ændring af steatosis og fibrose-score mellem de to grupper og tilhørende hypotesetests vil blive opnået fra ANCOVA-modellen. Alle analyser vil være baseret på en intention-to-treat-basis, det vil sige, at patienters data vil blive analyseret som randomiseret. For at vurdere følsomheden af ​​inferenser over for manglende data, vil vi generere plausible værdier for manglende observationer ved hjælp af multiple imputationer (MI), som er en relativt objektiv metode til håndtering af manglende data i longitudinelle undersøgelser. I MI genereres flere plausible værdier for hvert manglende element fra den fælles distribution af observerede data ved hjælp af en Bayesiansk ramme, og resultaterne samles ved hjælp af etablerede regler, mens der samtidig tages højde for usikkerhed i imputationsprocessen. Multivariat logistisk regressionsanalyse vil blive brugt til at udforske faktorer forbundet med ikke-invasiv diagnose af fedtlever/NASH og signifikant leverfibrose, herunder patientrelateret (alder, køn, BMI), lægemiddel-induceret (tid på og type cART), metabolisk (diabetes, insulinresistens, lipidprofil, hypertension), HIV-relateret (HIV viral load, CD4/CD8). Pearson korrelationskoefficient vil blive brugt til at måle sammenhængen mellem CK-18 og Fibroscan/CAP værdier, BMI, transaminaser. Alle hypotesetests vil blive udført på 5 % signifikansniveau (2-sidet). Analyser vil blive udført ved hjælp af R-programmet til Windows Release 2.13.1.

Forsøget vil blive overvåget for sikkerhed og effektivitet af et Data Safety Monitoring Board (DSMB) sammensat af klinikere, statistikere/metodologer og et lægmedlem udpeget af McGill University Health Center.

Bivirkninger (AE'er) defineres som enhver uønsket medicinsk hændelse hos et forsøgsperson, som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med undersøgelsesmedicinen/interventionen. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive unormale laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​undersøgelseslægemidlet/interventionen, uanset om det er relateret til medicinen/interventionen eller ej.

Stabile kroniske tilstande, som er til stede før start til klinisk undersøgelse, og som ikke forværres, betragtes ikke som bivirkninger og vil blive taget højde for i forsøgspersonens sygehistorie.

Forsøgspersoner, der har en uønsket hændelse, skal følges og behandles af investigator, indtil den unormale parameter eller symptom er forsvundet eller stabiliseret. Det er op til klinikeren at fastslå, at bivirkningen enten er løst, eller at den har nået en stabil tilstand, hvorefter yderligere opfølgning ikke er nødvendig. Der bør også være kildedokumentation til støtte for denne bestemmelse. Ved hver kontakt med forsøgspersonen vil information om uønskede hændelser blive fremkaldt ved passende spørgsmål og undersøgelser og vil blive registreret med det samme på et kildedokument (f.eks. statusnotater, laboratorierapporter, undersøgelsesværktøjer og dataindsamlingsværktøjer). Startdatoen, stopdatoen, sværhedsgraden af ​​hver indberetningspligtig hændelse og PI's vurdering af AE's forhold til undersøgelsen, medicin/intervention vil også blive registreret.

Enhver AE, der opstår mellem baseline og 30 dage efter uge 24 (eller på tidspunktet for tidlig afbrydelse af forsøgspersonen fra undersøgelsen af ​​en eller anden grund), skal registreres i kildedokumentationen (patienten vil blive tilkaldt). Overvågning for AE'er slutter 30 dage efter uge 24. Hvis en alvorlig uønsket hændelse (SAE) er i gang på det tidspunkt, hvor en forsøgsperson stopper/afslutter forsøget, vil SAE blive fulgt, indtil investigator accepterer, at hændelsen er løst tilfredsstillende, eller at der ikke er behov for yderligere opfølgning.

Virologisk svigt skal tages i betragtning for enhver patient med plasma HIV RNA ≥50 c/ml på ethvert tidspunkt efter randomisering. Med henblik på klinisk behandling i denne undersøgelse er virologisk svigt defineret som: To på hinanden følgende plasma HIV RNA ≥50 c/ml inden for fire uger efter den oprindelige mistænkte virologiske svigt. Tilfælde af bekræftet virologisk svigt vil udløse genotypisk virologisk resistenstestning, herunder integrase-resistenstestning, når plasma HIV RNA >400c/ml. Definitionen af ​​virologisk svigt er beregnet til vejledning, og efterforskere bør bruge deres skøn med hensyn til den mest passende kliniske behandling af deres patienter. På grund af risikoen for udvikling af integrase-resistens i forbindelse med replikerende HIV, er ændring af antiretroviral behandling for patienter randomiseret til raltegravir indiceret for personer med bekræftet virologisk svigt. Valget af antiretroviral behandling vil blive overladt til den behandlende læges skøn.

Gennemførelsen af ​​denne undersøgelse vil være i overensstemmelse med den internationale konference for harmonisering og god klinisk praksis (ICH-GCP) regler og retningslinjer og den aktuelle revision af Helsinki-erklæringen. En kopi af protokollen (inklusive protokolændringer), alle versioner af den informerede samtykker, andre oplysninger, der skal udfyldes af emner, såsom spørgeskemaer, og ethvert foreslået reklame-/rekrutteringsmateriale skal gennemgås og godkendes af det forskningsetiske råd (REB) for hvert deltagende center før gennemførelsen af ​​undersøgelsen. Investigatoren vil være ansvarlig for at opnå REB-godkendelse af den årlige løbende gennemgang i hele undersøgelsens varighed. Efterforskeren vil underrette REB om overtrædelser af protokollen og SAE'er.

Alle forsøgspersoner vil få detaljeret mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen. Samtykkeformularer, der detaljeret beskriver undersøgelsens medicin/intervention(er), undersøgelsesprocedurer, forventede fordele og potentielle risici vil blive givet til hver deltager, og skriftlig dokumentation for informeret samtykke er påkrævet, før undersøgelsen påbegyndes. Forsøgspersoner skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykkedokument, der er blevet godkendt af REB, før der udføres procedurer specifikt for forsøget. Hvert forsøgsperson bør have tilstrækkelig mulighed for at diskutere undersøgelsen og overveje oplysningerne i samtykkeprocessen, før de accepterer at deltage. Forsøgspersoner kan trække sit samtykke tilbage når som helst i løbet af retssagen. Det informerede samtykke vil blive underskrevet og dateret af forsøgspersonen, den person, der foretog diskussionen om informeret samtykke og undersøgeren. Den originale underskrevne informerede samtykkeformular vil blive opbevaret i forsøgspersonens undersøgelsesfiler, og en kopi vil blive udleveret til forsøgspersonen.

Alle emnerelaterede oplysninger, herunder case-rapportformularer (CRF'er), laboratorieprøver, evalueringsskemaer, rapporter osv. vil blive holdt strengt fortrolige. Alle optegnelser vil blive opbevaret på et sikkert, aflåst sted, og kun forskningspersonale vil have adgang til optegnelserne. Emner vil kun blive identificeret ved hjælp af et kodet nummer specifikt for hvert emne og en emnebogstavskode. Alle computerbaserede databaser vil kun identificere emner ved hjælp af numeriske koder og vil være beskyttet med adgangskode. Efter anmodning kan kliniske oplysninger blive gennemgået af eller frigivet til undersøgelsesmonitorer, revisorer, canadiske institutter for sundhedsforskning eller tilsynsmyndigheder. REB eller andre statslige organisationer kan, som en del af deres pligter til at sikre, at forskningsemner er beskyttet, afbryde undersøgelsen til enhver tid. Regulerende myndigheder og undersøgelsessponsoren bevarer beføjelsen til at suspendere yderligere tilmelding til hele undersøgelsen, hvis det er relevant.

Data og undersøgelsesdokumenter på alle websteder vil blive opbevaret sikkert i 25 år, hvorefter de vil blive destrueret i overensstemmelse med reglerne og retningslinjerne for privatliv og fortrolighed.

Passende medicinske og forskningsmæssige optegnelser for denne undersøgelse og regulatoriske/institutionelle krav skal vedligeholdes for at beskytte studiepersoners fortrolighed. Principal Investigator er ansvarlig for at sikre, at de indsamlede data er fuldstændige, nøjagtige og registreres rettidigt.