Antiretrovirale a base di raltegravir rispetto al mantenimento di qualsiasi altra terapia antiretrovirale nei pazienti mono-infetti da HIV

Gli attuali strumenti non invasivi per la fibrosi epatica e il fegato grasso/NASH, tra cui Fibroscan/CAP e la citocheratina sierica 18 (CK-18), sono accurati e ideali per lo screening e il monitoraggio. Ad oggi, non sono stati condotti studi che utilizzino questi accurati strumenti non invasivi per valutare in modo prospettico l'effetto del passaggio da cART a raltegravir in pazienti mono-infetti da HIV con HIV RNA soppresso che presentano evidenza di steatosi epatica e/o significativa fibrosi epatica al fine di determinare se una tale strategia può rallentare i tassi di progressione della fibrosi e della steatosi.

Una volta identificato un candidato per lo screening, i dettagli dello studio saranno discussi attentamente con il soggetto. Al soggetto verrà chiesto di leggere e firmare il modulo di consenso informato approvato prima di eseguire qualsiasi valutazione. I questionari autosomministrati raccoglieranno informazioni sul consumo di alcol e sul test di identificazione dei disturbi (audit C), sull'uso di droghe. revisione del grafico, (dati demografici, storia medica del farmaco).

Saranno ottenuti campioni di sangue per le valutazioni cliniche di laboratorio (come da standard di cura) al basale e tutte le visite di follow-up, oltre a CK-18 sierico che sarà ottenuto a tutte le visite di follow-up. Le valutazioni ematologiche e chimiche di routine includeranno: emocromo completo (CBC) con conta differenziale, conta delle cellule CD4 e CD8, carica virale, proteina C-reattiva, D-dimero e misurazioni della funzionalità epatica, pancreatica e renale, insulina a digiuno, creatina chinasi , profili glicemici e lipidici. I livelli plasmatici di HIV RNA saranno misurati con un limite inferiore di rilevamento di 50 copie/mL. Le valutazioni cliniche di laboratorio per ematologia, biochimica, CD4/CD8, carica virale e sierologia saranno eseguite presso l'istituto toracico secondo le pratiche locali. Il fibroscan verrà eseguito su un paziente a digiuno. Il trasduttore della sonda verrà posizionato sulla pelle, tra le ossa costali a livello del lobo destro del fegato. Un operatore esperto (>500 esami prima dello studio), eseguirà il Fibroscan e il software calcolerà la mediana. La sonda M standard verrà utilizzata in tutti i pazienti. La sonda XL verrà utilizzata nei pazienti obesi (BMI>30 Kg/m2) o se la sonda M non riesce a fornire risultati accurati. L'esame della PAC verrà eseguito contemporaneamente per diagnosticare il fegato grasso. Un risultato Fibroscan valido sarà definito da 10 misure convalidate e IQR <30% della mediana. I seguenti valori di cut-off verranno applicati per diagnosticare la fibrosi mediante Fibroscan: 1) 8 kilopascal (kPa) per fibrosi epatica significativa; 2) 13 kPa per la cirrosi. La steatosi epatica mediante CAP verrà diagnosticata con i seguenti valori di cut-off: 1) 237,8 dB/m per steatosi lieve; 2) 260 dB/m per steatosi moderata; 3) 292,3 dB/m per steatosi grave.

I numeri di identificazione del soggetto (ID) verranno assegnati in sequenza a ciascun soggetto idoneo a partecipare allo studio. Il numero ID del soggetto consisterà in un numero centrale di tre cifre e un numero di tre cifre in base all'ordine cronologico di inserimento. Se un paziente interrompe lo studio, il numero ID del soggetto non verrà riutilizzato. I numeri di identificazione del soggetto verranno utilizzati per l'identificazione dei soggetti nella documentazione di origine e nei campioni di laboratorio. Ciò garantirà l'identificazione e il monitoraggio dei dati dei soggetti e dei campioni di laboratorio che lasciano i siti dello studio.

La randomizzazione ai gruppi di studio verrà effettuata utilizzando un'allocazione casuale generata dal computer con stratificazione per genere. Saranno ottenute statistiche riassuntive (media, mediana, deviazione standard, intervallo interquartile) per i dati clinici e demografici raccolti tra il basale e la conclusione dello studio. I punteggi del fegato grasso e della fibrosi epatica di CAP e Fibroscan, rispettivamente, al mese 24 saranno espressi in funzione del gruppo di esposizione, aggiustando per i valori basali di ciascun risultato utilizzando un modello di analisi della covarianza (ANCOVA). La differenza media nella variazione dei punteggi di steatosi e fibrosi tra i due gruppi ei test di ipotesi associati saranno ottenuti dal modello ANCOVA. Tutte le analisi saranno basate sull'intenzione di trattare, ovvero i dati dei pazienti saranno analizzati come randomizzati. Per valutare la sensibilità delle inferenze ai dati mancanti, genereremo valori plausibili per le osservazioni mancanti utilizzando imputazioni multiple (MI), che è una metodologia relativamente obiettiva per la gestione dei dati mancanti negli studi longitudinali. In MI, vengono generati più valori plausibili per ogni elemento mancante dalla distribuzione congiunta dei dati osservati utilizzando un quadro bayesiano e i risultati vengono raggruppati utilizzando regole stabilite tenendo conto contemporaneamente dell'incertezza nel processo di imputazione. L'analisi di regressione logistica multivariata sarà utilizzata per esplorare i fattori associati alla diagnosi non invasiva di steatosi epatica/NASH e fibrosi epatica significativa, compresi i fattori correlati al paziente (età, sesso, BMI), indotti da farmaci (tempo e tipo di cART), metaboliche (diabete, insulino-resistenza, profilo lipidico, ipertensione), correlate all'HIV (carica virale HIV, CD4/CD8). Il coefficiente di correlazione di Pearson sarà utilizzato per misurare l'associazione tra i valori di CK-18 e Fibroscan/CAP, BMI, transaminasi. Tutti i test di ipotesi saranno condotti a un livello di significatività del 5% (a due code). Le analisi verranno eseguite utilizzando il programma R per Windows Release 2.13.1.

Lo studio sarà monitorato per la sicurezza e l'efficacia da un Data Safety Monitoring Board (DSMB) composto da medici, statistici/metodologi e un membro laico nominato dal centro sanitario della McGill University.

Gli eventi avversi (AE) sono definiti come qualsiasi evento medico sfavorevole in un soggetto che non ha necessariamente una relazione causale con il farmaco/intervento in studio. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (inclusi reperti di laboratorio anormali), sintomo o malattia temporalmente associati all'uso del farmaco/intervento oggetto dello studio, indipendentemente dal fatto che sia correlato o meno al farmaco/intervento.

Le condizioni croniche stabili che sono presenti prima dell'ingresso nello studio clinico e che non peggiorano non sono considerate eventi avversi e saranno contabilizzate nella storia medica del soggetto.

I soggetti che hanno un evento avverso devono essere seguiti e trattati dallo sperimentatore fino a quando il parametro o il sintomo anormale non si è risolto o stabilizzato. Spetta al medico determinare se l'AE è stato risolto o ha raggiunto uno stato stabile, dopodiché non è necessario alcun ulteriore follow-up. Ci dovrebbe essere anche la documentazione di origine per supportare questa determinazione. Ad ogni contatto con il soggetto, le informazioni relative agli eventi avversi saranno raccolte mediante domande ed esami appropriati e saranno registrate immediatamente su un documento di origine (ad esempio, note sullo stato di avanzamento, rapporti di laboratorio, strumenti di indagine e strumenti di raccolta dati). Verranno registrati anche la data di inizio, la data di fine, la gravità di ciascun evento segnalabile e il giudizio del PI sulla relazione dell'EA con lo studio, farmaco/intervento.

Qualsiasi evento avverso che si verifica tra il basale e 30 giorni dopo la settimana 24 (o al momento dell'interruzione anticipata del soggetto dallo studio per qualsiasi motivo) deve essere registrato nella documentazione di origine (il paziente verrà chiamato). La sorveglianza per gli eventi avversi terminerà 30 giorni dopo la settimana 24. Se un evento avverso grave (SAE) è in corso nel momento in cui un soggetto interrompe/completa lo studio, il SAE sarà seguito fino a quando lo sperimentatore non accetterà che l'evento sia stato risolto in modo soddisfacente o che non sia richiesto alcun ulteriore follow-up.

Il fallimento virologico deve essere preso in considerazione per qualsiasi paziente con HIV RNA plasmatico ≥50 c/mL in qualsiasi momento dopo la randomizzazione. Ai fini della gestione clinica in questo studio, il fallimento virologico è definito come: due HIV RNA plasmatici consecutivi ≥50 c/mL entro quattro settimane dal sospetto fallimento virologico iniziale. I casi di fallimento virologico confermato attiveranno il test di resistenza virologica genotipica, incluso il test di resistenza all'integrasi, quando l'HIV RNA plasmatico è >400c/mL. La definizione di fallimento virologico è intesa come guida e gli investigatori dovrebbero usare la loro discrezione per quanto riguarda la gestione clinica più appropriata dei loro pazienti. A causa del rischio di sviluppare resistenza all'integrasi nel contesto della replicazione dell'HIV, il cambio della terapia antiretrovirale per i soggetti randomizzati a raltegravir è indicato per quelli con fallimento virologico confermato. La scelta della terapia antiretrovirale sarà lasciata alla discrezione del medico curante.

La conduzione di questo studio sarà conforme ai regolamenti e alle linee guida della Conferenza internazionale per l'armonizzazione e la buona pratica clinica (ICH-GCP) e all'attuale revisione della Dichiarazione di Helsinki Una copia del protocollo (compresi gli emendamenti al protocollo), tutte le versioni del consensi, altre informazioni che devono essere completate da soggetti come questionari e qualsiasi materiale pubblicitario/di reclutamento proposto devono essere esaminati e approvati dal comitato etico della ricerca (REB) di ciascun centro partecipante prima dell'implementazione dello studio. Lo sperimentatore sarà responsabile dell'ottenimento dell'approvazione REB dell'annuale Continuing Review per tutta la durata dello studio. L'investigatore notificherà al REB le violazioni del protocollo e dei SAE.

A tutti i soggetti verranno fornite informazioni orali e scritte dettagliate sullo studio. I moduli di consenso che descrivono in dettaglio i farmaci/interventi dello studio, le procedure dello studio, i benefici previsti e i potenziali rischi saranno forniti a ciascun partecipante ed è richiesta la documentazione scritta del consenso informato prima dell'inizio dello studio. I soggetti devono volontariamente firmare e datare un documento di consenso informato che è stato approvato dal REB prima che qualsiasi procedura venga eseguita specificamente per lo studio. Ogni soggetto dovrebbe avere sufficienti opportunità di discutere lo studio e considerare le informazioni nel processo di consenso prima di accettare di partecipare. I soggetti possono revocare il consenso in qualsiasi momento durante il corso della sperimentazione. Il consenso informato sarà firmato e datato dal soggetto, dalla persona che ha condotto la discussione sul consenso informato e dallo sperimentatore. Il modulo di consenso informato firmato originale sarà conservato negli archivi dello studio del soggetto e una copia sarà fornita al soggetto.

Tutte le informazioni relative al soggetto, inclusi i moduli di segnalazione dei casi (CRF), i campioni di laboratorio, i moduli di valutazione, i rapporti, ecc. saranno mantenuti strettamente riservati. Tutti i record saranno conservati in un luogo sicuro e chiuso a chiave e solo il personale di ricerca avrà accesso ai record. I soggetti saranno identificati solo mediante un numero codificato specifico per ciascun soggetto, e una sigla dell'oggetto. Tutti i database computerizzati identificheranno i soggetti solo mediante codici numerici e saranno protetti da password. Su richiesta, le informazioni cliniche possono essere riviste o rilasciate a monitor dello studio, revisori, Canadian Institutes of Health Research o agenzie di regolamentazione. Il REB o altre organizzazioni governative, come parte dei loro doveri per garantire che i soggetti di ricerca siano protetti, possono interrompere lo studio in qualsiasi momento. Le autorità regolatorie e lo Sponsor dello studio si riservano l'autorità di sospendere l'arruolamento aggiuntivo per l'intero studio, se applicabile.

I dati ei documenti di studio in tutte le sedi saranno conservati in modo sicuro per 25 anni, dopodiché saranno distrutti nel rispetto delle norme e linee guida sulla privacy e sulla riservatezza.

Per la protezione della riservatezza dei soggetti dello studio devono essere conservate adeguate cartelle cliniche e di ricerca per questo studio e requisiti normativi/istituzionali. Il Principal Investigator è responsabile di assicurare che i dati raccolti siano completi, accurati e registrati in modo tempestivo.