Raltegraviiripohjainen antiretroviraalinen lääkitys verrattuna minkä tahansa muun antiretroviraalisen hoidon ylläpitämiseen HIV-mono-infektiopotilailla

Nykyiset ei-invasiiviset työkalut maksafibroosiin ja rasvamaksaan/NASH:iin, mukaan lukien Fibroscan/CAP ja seerumin sytokeratiini 18 (CK-18), ovat tarkkoja ja ihanteellisia seulomiseen ja seurantaan. Tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, joissa olisi käytetty näitä tarkkoja ei-invasiivisia työkaluja, joilla arvioitaisiin prospektiivisesti CART-hoidon vaihtamisen vaikutusta raltegraviiriin HIV-mono-infektiopotilailla, joilla on suppressoitunut HIV-RNA ja joilla on merkkejä rasvamaksasta ja/tai merkittävästä maksafibroosista. määrittää, voiko tällainen strategia hidastaa fibroosin ja steatoosin etenemisnopeutta.

Kun seulontaehdokas on tunnistettu, tutkimuksen yksityiskohdista keskustellaan huolellisesti kohteen kanssa. Tutkittavaa pyydetään lukemaan ja allekirjoittamaan hyväksytty tietoinen suostumuslomake ennen minkään arvioinnin suorittamista. Omatoimisilla kyselylomakkeilla kerätään tietoa alkoholinkäytöstä ja sairauksien tunnistustestistä (auditointi C), huumeiden käytöstä. kaaviokatsaus (demografiset tiedot, lääkityshistoria).

Verinäytteet otetaan kliinisiä laboratorioarvioita varten (hoidon standardien mukaisesti) lähtötilanteessa ja kaikkia seurantakäyntejä varten sekä seerumin CK-18, joka saadaan kaikilla seurantakäynneillä. Rutiininomaisiin hematologisiin ja kemiallisiin arviointeihin kuuluvat: täydellinen verenkuva (CBC) erotuskykyineen, CD4- ja CD8-solumäärät, viruskuorma, C-reaktiivinen proteiini, D-dimeeri ja maksan, haiman ja munuaisten toiminnan mittaukset, paastoinsuliini, kreatiinikinaasi , glukoosi- ja lipidiprofiilit. Plasman HIV-RNA-tasot mitataan alarajalla, joka on 50 kopiota/ml. Hematologian, biokemian, CD4/CD8:n, viruskuorman ja serologian kliiniset laboratoriotutkimukset suoritetaan rintakehäinstituutissa paikallisten käytäntöjen mukaisesti. Fibroscan tehdään paastopotilaalle. Anturin anturi asetetaan iholle, kylkiluiden väliin maksan oikean lohkon tasolle. Kokenut operaattori (> 500 tutkimusta ennen tutkimusta) suorittaa Fibroscanin ja ohjelmisto laskee mediaanin. Normaalia M-anturia käytetään kaikissa potilaissa. XL-anturia käytetään lihavilla potilailla (BMI > 30 kg/m2) tai jos M-koetin ei anna tarkkoja tuloksia. Samanaikaisesti tehdään CAP-tutkimus rasvamaksadiagnosoimiseksi. Kelvollinen Fibroscan-tulos määritellään 10 validoidulla mittauksella ja IQR < 30 % mediaanista. Seuraavia raja-arvoja käytetään fibroosin diagnosoimiseksi Fibroscanilla: 1) 8 kilopascalia (kPa) merkittävälle maksafibroosille; 2) 13 kPa kirroosiin. CAP:n mukaan rasvamaksa diagnosoidaan seuraavilla raja-arvoilla: 1) 237,8 dB/m lievässä rasvakudoksessa; 2) 260 dB/m kohtalaiselle steatoosille; 3) 292,3 dB/m vaikeassa steatoosissa.

Subject Identification (ID) -numerot jaetaan peräkkäin jokaiselle koehenkilölle, joka on oikeutettu osallistumaan tutkimukseen. Aihetunnusnumero koostuu kolminumeroisesta keskusnumerosta ja kolminumeroisesta numerosta kronologisen syöttöjärjestyksen mukaisesti. Jos potilas keskeyttää tutkimuksen, subjektin tunnusnumeroa ei käytetä uudelleen. Kohdetunnusnumeroita käytetään lähdedokumentaatiossa olevien koehenkilöiden ja laboratorionäytteiden tunnistamiseen. Näin varmistetaan, että tutkimuskohteista lähtevät koehenkilötiedot ja laboratorionäytteet tunnistetaan ja seurataan.

Satunnaistaminen opintoryhmiin tehdään tietokoneella tuotetulla satunnaisallokoinnilla sukupuolen mukaan jaoteltuna. Yhteenvetotilastot (keskiarvo, mediaani, keskihajonta, kvartiiliväli) saadaan kliinisistä ja demografisista tiedoista, jotka on kerätty lähtötilanteen ja tutkimuksen päätelmien välillä. Rasvamaksa- ja maksafibroosipisteet CAP:lla ja Fibroscanilla kuukaudella 24 ilmaistaan ​​altistusryhmän funktiona, mukauttamalla kunkin tuloksen perusarvoja käyttämällä kovarianssianalyysiä (ANCOVA). Keskimääräinen ero steatoosi- ja fibroosipisteiden muutoksissa näiden kahden ryhmän ja niihin liittyvien hypoteesitestien välillä saadaan ANCOVA-mallista. Kaikki analyysit perustuvat hoitoaikomukseen, eli potilaiden tiedot analysoidaan satunnaistettuina. Arvioidaksemme johtopäätösten herkkyyttä puuttuville tiedoille luomme uskottavia arvoja puuttuville havainnoille käyttämällä useita imputaatioita (MI), joka on suhteellisen objektiivinen menetelmä puuttuvien tietojen käsittelemiseksi pitkittäistutkimuksissa. MI:ssä kullekin puuttuvalle kohteelle luodaan useita uskottavia arvoja havaittujen tietojen yhteisjakaumasta Bayesin viitekehyksen avulla, ja tulokset yhdistetään vakiintuneiden sääntöjen mukaisesti samalla kun otetaan huomioon imputointiprosessin epävarmuus. Monimuuttujalogistista regressioanalyysiä käytetään tutkimaan tekijöitä, jotka liittyvät ei-invasiiviseen rasvamaksa-/NASH-diagnoosiin ja merkittävään maksafibroosiin, mukaan lukien potilaaseen liittyvät (ikä, sukupuoli, BMI), lääkkeiden aiheuttamat (käyttöaika ja CART-tyyppi), metabolinen (diabetes, insuliiniresistenssi, lipidiprofiili, verenpainetauti), HIV:hen liittyvä (HIV-viruskuorma, CD4/CD8). Pearson-korrelaatiokerrointa käytetään mittaamaan CK-18:n ja Fibroscan/CAP-arvojen, BMI:n ja transaminaasien välistä yhteyttä. Kaikki hypoteesitestit suoritetaan 5 %:n merkitsevyystasolla (kaksipuolinen). Analyysit suoritetaan käyttämällä R-ohjelmaa Windows Release 2.13.1:lle.

Kokeen turvallisuutta ja tehokkuutta valvoo Data Safety Monitoring Board (DSMB), joka koostuu kliinikoista, tilastotieteilijöistä/metodologeista ja McGill Universityn terveyskeskuksen nimittämästä maallikkojäsenestä.

Haittatapahtumat (AE) määritellään mitä tahansa ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi koehenkilössä, jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tutkimuslääkkeeseen/interventioon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (mukaan lukien epänormaali laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti tutkimuslääkkeen käyttöön/interventioon riippumatta siitä, liittyykö se lääkitykseen/interventioon vai ei.

Vakaita kroonisia sairauksia, jotka ovat olemassa ennen kliiniseen tutkimukseen tuloa ja jotka eivät pahene, ei pidetä haittatapahtumina, ja ne otetaan huomioon potilaan sairaushistoriassa.

Tutkijan tulee seurata ja hoitaa potilaita, joilla on haittatapahtuma, kunnes epänormaali parametri tai oire on hävinnyt tai vakiintunut. Kliinikon tehtävänä on määrittää, onko AE joko ratkennut tai on saavuttanut vakaan tilan, minkä jälkeen lisäseurantaa ei tarvita. Tämän päätelmän tueksi tulee olla myös lähdedokumentaatio. Jokaisen yhteydenoton yhteydessä tutkittavaan haitallisia tapahtumia koskevat tiedot saadaan asianmukaisilla kyselyillä ja tutkimuksilla, ja ne tallennetaan välittömästi lähdeasiakirjaan (esim. edistymismuistiinpanoihin, laboratorioraportteihin, tutkimustyökaluihin ja tiedonkeruutyökaluihin). Myös jokaisen raportoitavan tapahtuman alkamispäivä, lopetuspäivämäärä, vakavuus ja PI:n arvio AE:n suhteesta tutkimukseen, lääkitykseen/interventioon tallennetaan.

Kaikki haittavaikutukset, jotka ilmenevät lähtötilanteen ja viikon 24 jälkeisen 30 päivän välisenä aikana (tai ajankohtana, jolloin koehenkilö keskeytetään ennenaikaisesti tutkimuksesta mistä tahansa syystä), on kirjattava lähdedokumentaatioon (potilas kutsutaan). AE-valvonta päättyy 30 päivää viikon 24 jälkeen. Jos vakava haittatapahtuma (SAE) on käynnissä silloin, kun koehenkilö keskeyttää/päättää tutkimuksen, SAE:tä seurataan, kunnes tutkija hyväksyy, että tapahtuma on ratkaistu tyydyttävästi tai että lisäseurantaa ei tarvita.

Virologinen epäonnistuminen on otettava huomioon kaikilla potilailla, joiden plasman HIV-RNA on ≥50 c/ml milloin tahansa satunnaistamisen jälkeen. Tässä tutkimuksessa kliinisen hoidon kannalta virologinen epäonnistuminen määritellään seuraavasti: Kaksi peräkkäistä plasman HIV-RNA:ta ≥50 c/ml neljän viikon sisällä alkuperäisestä epäillystä virologisesta epäonnistumisesta. Vahvistetun virologisen epäonnistumisen tapaukset käynnistävät genotyyppisen virologisen resistenssitestin, mukaan lukien integraasiresistenssitestin, kun plasman HIV-RNA > 400 c/ml. Virologisen vajaatoiminnan määritelmä on tarkoitettu ohjeeksi, ja tutkijoiden tulee käyttää harkintansa mukaan sopivinta kliinistä hoitoa potilailleen. Integraasiresistenssin kehittymisen riskin vuoksi replikoituvan HIV:n taustalla, antiretroviraalisen hoidon vaihtaminen raltegraviiriin satunnaistetuilla koehenkilöillä on aiheellista potilaille, joilla on vahvistettu virologinen epäonnistuminen. Antiretroviraalisen hoidon valinta jätetään hoitavan lääkärin harkintaan.

Tämän tutkimuksen suorittaminen noudattaa kansainvälisen harmonisointikonferenssin ja hyvän kliinisen käytännön (ICH-GCP) säännöksiä ja ohjeita sekä Helsingin julistuksen nykyistä tarkistusta. Kopio pöytäkirjasta (mukaan lukien pöytäkirjan muutokset), kaikki versiot suostumukset, muut koehenkilöiden täytettävät tiedot, kuten kyselylomakkeet, ja kaikki ehdotetut mainos-/rekrytointimateriaalit on tarkistettava ja hyväksyttävä kunkin osallistuvan keskuksen tutkimuseettisen lautakunnan (REB) toimesta ennen tutkimuksen toteuttamista. Tutkija on vastuussa REB:n hyväksynnästä vuotuiselle jatkuvalle katsaukselle koko tutkimuksen ajan. Tutkija ilmoittaa REB:lle protokollan ja SAE:n rikkomuksista.

Kaikille aiheille annetaan yksityiskohtaiset suulliset ja kirjalliset tiedot tutkimuksesta. Jokaiselle osallistujalle annetaan suostumuslomakkeet, joissa kuvataan yksityiskohtaisesti tutkimuslääkkeet/interventiot, tutkimusmenettelyt, odotetut hyödyt ja mahdolliset riskit, ja tietoisen suostumuksen kirjallinen dokumentaatio vaaditaan ennen tutkimuksen aloittamista. Tutkittavien on vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumusasiakirja, jonka REB on hyväksynyt, ennen kuin toimenpiteitä suoritetaan erityisesti koetta varten. Jokaisella koehenkilöllä tulee olla riittävä tilaisuus keskustella tutkimuksesta ja harkita tietoja suostumusprosessissa ennen osallistumista. Tutkittavat voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa tutkimuksen aikana. Tutkittava, tietoisen suostumuskeskustelun suorittanut henkilö ja tutkija allekirjoittavat ja päivättävät tietoisen suostumuksen. Alkuperäinen allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake säilytetään tutkittavan opintotiedostoissa ja kopio toimitetaan tutkittavalle.

Kaikki aiheeseen liittyvät tiedot, mukaan lukien tapausraporttilomakkeet (CRF), laboratorionäytteet, arviointilomakkeet, raportit jne., pidetään ehdottoman luottamuksellisina. Kaikki asiakirjat säilytetään turvallisessa, lukitussa paikassa ja vain tutkimushenkilöstöllä on pääsy tietueisiin. Aiheet tunnistetaan vain kunkin aihekohtaisen koodatun numeron ja aiheen kirjainkoodin avulla. Kaikki tietokoneistetut tietokannat tunnistavat aiheet vain numerokoodeilla, ja ne on suojattu salasanalla. Kliiniset tiedot voivat pyynnöstä tarkastella tai luovuttaa tutkimusmonitorit, auditoijat, Kanadan terveystutkimuslaitokset tai sääntelyvirastot. REB tai muut valtion organisaatiot voivat keskeyttää tutkimuksen milloin tahansa osana velvollisuuttaan varmistaa tutkimushenkilöiden suoja. Valvontaviranomaisilla ja tutkimuksen sponsorilla on oikeus keskeyttää lisäilmoittautuminen koko tutkimukseen soveltuvin osin.

Kaikkien kohteiden tiedot ja tutkimusasiakirjat säilytetään turvallisesti 25 vuotta, jonka jälkeen ne tuhotaan tietosuoja- ja luottamuksellisuusmääräysten ja -ohjeiden mukaisesti.

Tätä tutkimusta koskevat asianmukaiset lääketieteelliset ja tutkimustiedot sekä viranomais-/instituutiovaatimukset on säilytettävä tutkimuskohteiden luottamuksellisuuden turvaamiseksi. Päätutkija on vastuussa siitä, että kerätyt tiedot ovat täydellisiä, tarkkoja ja kirjataan oikea-aikaisesti.