Антиретровирусная терапия на основе ралтегравира по сравнению с сохранением любой другой антиретровирусной терапии у пациентов с моноинфекцией ВИЧ

Текущие неинвазивные инструменты для фиброза печени и жировой дистрофии печени/НАСГ, включая Fibroscan/CAP и сывороточный цитокератин 18 (CK-18), являются точными и идеально подходят для скрининга и мониторинга. На сегодняшний день не проводилось исследований с использованием этих точных неинвазивных инструментов для проспективной оценки эффекта перехода кАРТ на ралтегравир у моноинфицированных ВИЧ-инфицированных пациентов с подавлением РНК ВИЧ, у которых есть признаки жировой дистрофии печени и/или значительного фиброза печени для определить, может ли такая стратегия замедлить темпы прогрессирования фиброза и стеатоза.

Как только кандидат для скрининга будет определен, детали исследования будут тщательно обсуждены с субъектом. Субъекту будет предложено прочитать и подписать утвержденную форму информированного согласия до проведения любых оценок. Самостоятельно заполняемые анкеты будут собирать информацию об употреблении алкоголя и тесте на выявление расстройств (аудит C), употреблении наркотиков. обзор диаграммы (демографические данные, история болезни).

Образцы крови будут получены для клинических лабораторных оценок (в соответствии со стандартом медицинской помощи) на исходном уровне и во время всех последующих посещений, а также CK-18 в сыворотке, который будет получен во время всех последующих посещений. Обычные гематологические и биохимические исследования будут включать: общий анализ крови (CBC) с дифференциальным диагнозом, количество клеток CD4 и CD8, вирусную нагрузку, С-реактивный белок, D-димер, а также измерения функции печени, поджелудочной железы и почек, инсулин натощак, креатинкиназу. , глюкозный и липидный профили. Уровни РНК ВИЧ в плазме будут измеряться с нижним пределом обнаружения 50 копий/мл. Клинические лабораторные исследования гематологии, биохимии, CD4/CD8, вирусной нагрузки и серологии будут проводиться в институте грудной клетки в соответствии с местной практикой. Фиброскан будет проводиться натощак. Датчик-зонд будет помещен на кожу, между реберными костями на уровне правой доли печени. Опытный оператор (> 500 обследований до исследования) выполнит Fibroscan, и программа рассчитает медиану. Стандартный М-зонд будет использоваться у всех пациентов. Датчик XL будет использоваться у пациентов с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) или если датчик M не дает точных результатов. В то же время будет проведено обследование CAP для диагностики жировой дистрофии печени. Действительный результат Fibroscan будет определяться 10 подтвержденными измерениями и IQR < 30% от медианы. Следующие пороговые значения будут применяться для диагностики фиброза с помощью Fibroscan: 1) 8 килопаскалей (кПа) для значительного фиброза печени; 2) 13 кПа при циррозе. Жирная печень при ВП будет диагностирована при следующих пороговых значениях: 1) 237,8 дБ/м для легкого стеатоза; 2) 260 дБ/м при умеренном стеатозе; 3) 292,3 дБ/м при выраженном стеатозе.

Идентификационные номера субъектов (ID) будут последовательно присваиваться каждому субъекту, имеющему право на участие в исследовании. Идентификационный номер субъекта будет состоять из трехзначного центрального числа и трехзначного числа в соответствии с хронологическим порядком записи. Если пациент прекращает участие в исследовании, идентификационный номер субъекта не будет использоваться повторно. Идентификационные номера субъектов будут использоваться для идентификации субъектов в исходной документации и лабораторных образцах. Это обеспечит идентификацию и отслеживание данных субъектов и лабораторных образцов, покидающих исследовательские центры.

Рандомизация по учебным группам будет производиться с помощью компьютерного случайного распределения со стратификацией по полу. Сводная статистика (среднее значение, медиана, стандартное отклонение, межквартильный размах) будет получена для клинических и демографических данных, собранных между исходным уровнем и завершением исследования. Показатели ожирения печени и фиброза печени по данным CAP и Fibroscan, соответственно, на 24-м месяце будут выражены в зависимости от группы воздействия с поправкой на исходные значения каждого исхода с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA). Средняя разница в изменении показателей стеатоза и фиброза между двумя группами и соответствующие тесты гипотез будут получены из модели ANCOVA. Все анализы будут основываться на намерении лечить, то есть данные пациентов будут анализироваться как рандомизированные. Чтобы оценить чувствительность выводов к отсутствующим данным, мы будем генерировать правдоподобные значения для отсутствующих наблюдений, используя множественное вменение (MI), что является относительно объективной методологией для обработки отсутствующих данных в лонгитюдных исследованиях. В МИ для каждого отсутствующего элемента генерируются множественные правдоподобные значения из совместного распределения наблюдаемых данных с использованием байесовской модели, и результаты объединяются с использованием установленных правил с одновременным учетом неопределенности в процессе вменения. Многофакторный логистический регрессионный анализ будет использоваться для изучения факторов, связанных с неинвазивной диагностикой жировой дистрофии печени/НАСГ и значительного фиброза печени, включая факторы, связанные с пациентом (возраст, пол, ИМТ), лекарственные препараты (время и тип КАРТ), метаболические (диабет, инсулинорезистентность, липидный профиль, артериальная гипертензия), связанные с ВИЧ (вирусная нагрузка ВИЧ, CD4/CD8). Коэффициент корреляции Пирсона будет использоваться для измерения связи между CK-18 и значениями Fibroscan/CAP, ИМТ, трансаминазами. Все проверки гипотез будут проводиться на уровне значимости 5% (двухсторонний). Анализы будут выполняться с помощью программы R для Windows версии 2.13.1.

Безопасность и эффективность испытания будет контролировать Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB), состоящий из клиницистов, статистиков/методологов и непрофессионала, назначенного Медицинским центром Университета Макгилла.

Нежелательные явления (НЯ) определяются как любое неблагоприятное медицинское явление у субъекта, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым лекарственным средством/вмешательством. Таким образом, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанным с использованием исследуемого препарата/вмешательства, независимо от того, связано ли оно с лекарством/вмешательством.

Стабильные хронические состояния, которые присутствуют до включения в клиническое исследование и не ухудшаются, не считаются нежелательными явлениями и будут учитываться в истории болезни субъекта.

Субъекты, у которых возникло нежелательное явление, должны наблюдаться и лечиться исследователем до тех пор, пока аномальный параметр или симптом не исчезнет или не стабилизируется. Врач должен определить, разрешилось ли НЯ или достигло ли оно стабильного состояния, после чего дальнейшее наблюдение не требуется. Также должна быть исходная документация, подтверждающая это определение. При каждом контакте с субъектом информация о нежелательных явлениях будет получена путем соответствующих опросов и обследований и будет немедленно записана в исходном документе (например, в отчетах о ходе работы, лабораторных отчетах, инструментах опроса и инструментах сбора данных). Дата начала, дата окончания, тяжесть каждого события, о котором сообщается, а также оценка PI отношения AE к исследованию, лекарству/вмешательству также будут зарегистрированы.

Любое НЯ, возникающее между исходным уровнем и 30 днями после 24-й недели (или во время досрочного исключения субъекта из исследования по любой причине), должно быть зарегистрировано в исходной документации (пациенту будет вызвано). Наблюдение за НЯ заканчивается через 30 дней после 24-й недели. Если серьезное нежелательное явление (СНЯ) продолжается в то время, когда субъект прекращает/завершает исследование, СНЯ будет отслеживаться до тех пор, пока исследователь не согласится с тем, что событие удовлетворительно устранено или что дальнейшее наблюдение не требуется.

Вирусологическая неудача должна быть рассмотрена для любого пациента с РНК ВИЧ в плазме ≥50 копий/мл в любое время после рандомизации. Для целей клинического ведения в этом исследовании вирусологическая неудача определяется как: Два последовательных уровня РНК ВИЧ в плазме ≥50 ц/мл в течение четырех недель после первоначального подозрения на вирусологическую неудачу. Случаи подтвержденной вирусологической неудачи запускают тестирование на генотипическую вирусологическую устойчивость, включая тестирование на устойчивость к интегразе, когда РНК ВИЧ в плазме превышает 400 копий/мл. Определение вирусологической неудачи предназначено для руководства, и исследователи должны действовать по своему усмотрению в отношении наиболее подходящего клинического ведения своих пациентов. Из-за риска развития резистентности к интегразе в условиях репликации ВИЧ изменение антиретровирусной терапии для субъектов, рандомизированных в группу ралтегравира, показано тем, у кого подтверждена вирусологическая неудача. Выбор антиретровирусной терапии остается на усмотрение лечащего врача.

Проведение этого исследования будет соответствовать положениям и руководствам Международной конференции по гармонизации и надлежащей клинической практике (ICH-GCP) и текущей редакции Хельсинкской декларации Копия протокола (включая поправки к протоколу), все версии информированного согласия, другая информация, которая должна быть заполнена субъектами, такая как анкеты, и любые предлагаемые рекламные/наборные материалы должны быть рассмотрены и одобрены советом по этике исследований (REB) каждого участвующего центра до проведения исследования. Исследователь будет нести ответственность за получение одобрения REB ежегодного непрерывного обзора на протяжении всего исследования. Следователь уведомляет REB о нарушениях протокола и SAE.

Всем испытуемым будет предоставлена ​​подробная устная и письменная информация об исследовании. Формы согласия с подробным описанием исследуемых препаратов/вмешательств, процедур исследования, ожидаемых преимуществ и потенциальных рисков будут предоставлены каждому участнику, и до начала исследования требуется письменное подтверждение информированного согласия. Субъекты должны добровольно подписать и поставить дату в документе об информированном согласии, который был одобрен REB, прежде чем какие-либо процедуры будут выполняться специально для исследования. Каждый субъект должен иметь достаточную возможность обсудить исследование и рассмотреть информацию в процессе получения согласия, прежде чем согласиться на участие. Субъекты могут отозвать согласие в любое время в ходе исследования. Информированное согласие будет подписано и датировано субъектом, лицом, проводившим обсуждение информированного согласия, и исследователем. Оригинал подписанной формы информированного согласия будет храниться в файлах исследования субъекта, а его копия будет предоставлена ​​субъекту.

Вся относящаяся к предмету информация, включая формы отчетов о случаях (CRF), лабораторные образцы, формы оценки, отчеты и т. д., будет строго конфиденциальной. Все записи будут храниться в безопасном, запертом месте, и только исследовательский персонал будет иметь доступ к записям. Субъекты будут идентифицированы только с помощью закодированного числа, характерного для каждого субъекта, и буквенного кода субъекта. Все компьютеризированные базы данных будут идентифицировать субъектов только по числовым кодам и будут защищены паролем. По запросу клиническая информация может быть рассмотрена или передана наблюдателям за исследованием, аудиторам, Канадским институтам исследований в области здравоохранения или регулирующим органам. REB или другие правительственные организации в рамках своих обязанностей по обеспечению защиты субъектов исследования могут прекратить исследование в любое время. Регулирующие органы и Спонсор исследования сохраняют за собой право приостановить дополнительную регистрацию на все время исследования, если это применимо.

Данные и учебные документы на всех объектах будут надежно храниться в течение 25 лет, после чего они будут уничтожены в соответствии с правилами и рекомендациями по конфиденциальности и конфиденциальности.

Соответствующие медицинские и исследовательские записи для этого исследования и нормативные / институциональные требования должны поддерживаться для защиты конфиденциальности субъектов исследования. Главный исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы собранные данные были полными, точными и своевременно записывались.