インドネシアで心肺バイパス術を受ける生後 5 か月未満の乳児および栄養不良の子供のための経口トリヨードサイロニン (I-TRICC)

メソッド

研究の概要と目的 先天性心疾患の矯正または緩和のために心肺バイパス手術を受けている 3 歳未満のインドネシアの子供を対象に、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施します。 この研究は、医学研究国立心臓血管センター ハラパン北 (NCCHK) の倫理委員会によって承認されています。 インドネシアでは 3 歳未満の人口の死亡率が最も高いため、カットオフとして 3 歳が選択されました。 また、このカットオフにより、分析を混乱させる可能性のある年齢に基づく集団の不均一性が減少します。 前述のように、この集団内の2つの独立した脆弱なコホートを研究します。

1. 年齢 < 5 ヶ月
2. 年齢が 5 か月以上 3 歳未満で、中等度から重度の栄養失調

中等度から重度の栄養失調は、体重が身長の予測値を 15% 以上下回る場合に定義されます。 予測値は、患者の性別とベースラインの長さと体重の測定値に基づいて、WHO 臨床成長チャートを使用して決定されます。 研究コホートに重複はありません (生後 5 ヶ月以下の患者と生後 5 ヶ月以上の中等度から重度の栄養失調の患者は、相互に排他的なグループを形成します)。 したがって、この研究は 2 つの別個の独立した試験として見ることができ、それぞれの全体的なタイプ I エラー率は 0.05 (両面) です。 各研究コホート内の主要エンドポイントは、個別の Cox 比例ハザード モデルのログランク統計に基づく、最初の死亡、7 日、または抜管までの時間の比較です。 これらのモデルには、アリストテレス スコアや、治療グループ間で不均衡なその他のベースライン共変量が含まれます。 患者は、最初の死亡、同意の撤回、または退院まで監視されます。

安全性エンドポイント

この研究の安全性エンドポイントには以下が含まれます：

1. 退院前のあらゆる原因による死亡
2. 死亡または機械的循環生命維持装置の使用
3. 重篤な有害事象の発生率
4. 予期しない有害事象の発生率
5. 不整脈および特定の不整脈の発生率

目的 1. Tetronine®、Dalim Biotech Korea (経口 T3) の有効性を確立するために、心肺バイパスに関連する先天性心疾患手術後の 0 ～ 5 か月のインドネシアの子供の臨床転帰を改善します。 対象集団: インドネシアで心臓手術を受ける子供の年齢分布は、米国とは大きく異なります。NCCHK で 6 週齢未満の患者で心肺バイパス手術を受ける患者はほとんどいません (2011 年から 2012 年にかけて 400 人中 7 人の連続患者)。 乳児および小児における心肺バイパス中のトリヨードサイロニン（TRICC）試験では、米国の生後 5 か月未満の小児における T3 補給の利点が示されたので、テトロニンを使用して特定の目的 1 の範囲内でこの年齢層を研究します。 これは、NCCHK でインドネシアで実施される単一センターの研究になります。 過去の記録によると、約 170 人の NCCHK 患者が、登録から 3 年以内に本研究の特定の目的 1 の部分に適格となることが示されています。

目的 2. 5 か月以上の患者は、スクリーニング時に身長の Z スコアが -2 以下である場合に登録されます。 NCCHK の過去の記録によると、3 年間で 160 人の患者が特定の目的 2 の対象となります。

これらの目的を達成するために必要な研究は、同時に実行されます。 検出力分析: 合理的な検出力を達成するために、目標 1 では 120 人の患者、特定の目的 2 では 100 人の患者が必要であると判断しました。

安全性有害事象（AE）の報告 この研究はインドネシアで実施され、米国食品医薬品局による規制の対象にはなりませんが、FDA 基準を使用して有害事象を報告します。 乳児の心臓外科治験における有害事象の報告は複雑です。重症の子供を対象とした臨床研究の実施に特化した規制ガイダンスがないためです。 重篤な有害事象 (SAE) の代わりに、定義済みの「センチネル イベント」を使用して小児心臓ネットワークによって報告された方法を使用します。

データ解析

2 つの集団が考慮されます。

ITT 母集団 一次有効性解析母集団は、Intention-to-Treat (ITT) の原則に基づいており、二重盲検治験薬を投与された無作為化されたすべての患者が含まれます。 ランダム化割り当てに従って、患者をグループ分けします。

As-Treated 集団 As-Treated 集団は、誤って間違った治療を受けたか、投薬に関して他の問題を抱えている患者がいる場合にのみ使用されます。 As-Treated 分析では、患者は実際に受けた治療に従ってグループ化されます。 すべての安全性分析は、そのままの集団のみを考慮します。

一次有効性結果の分析 一次分析は、層別化因子（年齢、アリストテレススコア、および栄養状態）の用語を含むコックス比例ハザードを使用して実行されます。 患者が無作為化され、治療意図（ITT）の原則に従って少なくとも1回の治験薬を投与された場合、患者は分析に含まれます。 場合によっては、患者が無作為に割り付けられ、患者関連の問題ではなく、スケジュールの競合により手術がキャンセルまたは再スケジュールされることがあります。 これにより、手術が土壇場で再スケジュールされたときに、患者が治験薬を見逃すことはめったにありません。 ただし、この研究は二重盲検であるため、ITT プリンシパルは保持されます。これは、治療の割り当てが盲検化されており、これらの決定の責任者には不明であるためです。

欠損値の取り扱い／検閲／中止 患者の両親が抜管前に同意を撤回した場合、患者は中止時に検閲される。 抜管前に死亡した患者は、死亡時に検閲されます。 一次有効性分析では、クロスクランプ除去後 7 日目 (168 時間) に挿管されたままの患者は、7 日目に検閲されます。 抜管の日時を正確に記録することが不可欠です。 何らかの理由で抜管の日時が記録されていない場合、患者は 7 日間挿管されたと見なされ、7 日で検閲されます。

感度分析 計画されている 2 つの感度分析では、一次分析と同じモデルが使用されますが、一部の患者では抜管までの時間が異なる場合があります (7 日後から 30 日以内に抜管が行われた場合、最初の感度分析の場合、または抜管が成功した場合)。 2 回目の感度分析のための抜管の臨床的準備状態とは一致しません)。

サブグループ分析 各サブグループ変数について、サブグループ間の治療効果の不均一性をテストするために、サブグループごとの治療用語が一次分析モデルに追加されます。 一次分析モデルは、各サブグループ内で繰り返されます (個々のモデルの対象サブグループに関連する層化因子の項を削除します)。

分析のために計画されたサブグループには、次のものがあります。

1. 栄養状態（正常、軽度、中等度、重度の栄養失調で、体長に対する予想体重の割合によって決定）
2. 生後 6 週間未満と 6 週間以上の年齢
3. 年齢 < 24 か月対 ≥ 24 か月
4. アリストテレス スコア カテゴリ (6.0-7.9、8.0-9.9、10.0-15.0 4)
5. 高リスクと低リスクのアリストテレス スコア (< 10 対 ≥ 10)

二次有効性目標の分析 強心薬の使用時間は、強心薬が使用された最初の 48 時間の時間の割合に基づいて分析されます。 強心剤を必要としない患者は、使用の最初の 48 時間の 0% で分析に含まれます。 強心薬の 48 時間の割合の分布は右に歪んでいるため、ウィルコクソン順位和検定を使用して治療の違いを評価します。 ノンパラメトリック回帰は、層化要因を説明するために使用することもできます。 強心性スコアも右に歪んでいる可能性が高いため、同様の分析手法が使用されます。

ベースライン、クロスクランプ除去後1、6、12、および24時間での平均心拍数および平均全身平均血圧を、ANCOVAを使用して評価し、層化因子を制御する。

クロスクランプ除去後 1、12、24、および 48 時間のベースラインでの合計および遊離 T3 レベルは、右に歪んでいます。 これらの時点で乳酸レベルも代謝状態の指標として描かれ、小児心臓集中治療室で臨床指標としてよく使用されます。 Wilcoxon Rank-Sum Testを使用して治療グループ間の違いを評価し、治療の違いを評価します。 ノンパラメトリック回帰は、層化要因を説明するために使用することもできます。 縦断的分析も実施することができる。

術後の ICU と入院期間は右に歪んでいます。 Wilcoxon Rank-Sum Testを使用して治療グループ間の違いを評価し、治療の違いを評価します。 ノンパラメトリック回帰は、層化要因を説明するために使用することもできます。

安全性エンドポイントの分析

安全性のエンドポイントは、治療ごとの発生率として個別に報告されます。 フィッシャーの正確確率検定またはカイ二乗検定を使用して、治療の違いを評価します。 層別化因子で調整されたオッズ比も生成される場合があります。