Triiodotironina oral para bebês com menos de 5 meses e crianças desnutridas submetidas a circulação extracorpórea na Indonésia (I-TRICC)

Métodos

Visão geral e objetivos do estudo Faremos um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo em crianças indonésias com menos de 3 anos de idade, submetidas a procedimentos de circulação extracorpórea para correção ou paliação de cardiopatia congênita. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética para Pesquisa Médica do Centro Cardiovascular Nacional Harapan Kita (NCCHK). A idade de 3 anos foi escolhida como ponto de corte, pois a população < 3 anos tem a maior taxa de mortalidade na Indonésia. Além disso, esse corte reduz a heterogeneidade da população com base na idade, o que pode confundir as análises. Estudaremos duas coortes vulneráveis ​​independentes dentro dessa população, conforme observado anteriormente.

1. Idade < 5 meses
2. Idade > 5 meses e < 3 anos com desnutrição moderada a grave

A desnutrição moderada a grave é definida como peso mais de 15% abaixo do valor previsto para a altura. O valor previsto será determinado usando gráficos de crescimento clínico da OMS com base no sexo do paciente e nas medidas de comprimento e peso da linha de base. Não há sobreposição nas coortes do estudo (pacientes ≤ 5 meses de idade e pacientes > 5 meses de idade com desnutrição moderada a grave formam grupos mutuamente exclusivos). Assim, este estudo pode ser visto como dois ensaios separados e independentes, cada um com uma taxa geral de erro tipo I de 0,05 (2 lados). O endpoint primário dentro de cada coorte de estudo é uma comparação do tempo até a primeira morte, 7 dias ou extubação com base na estatística log-rank de modelos separados de riscos proporcionais de Cox. Esses modelos incluirão o escore de Aristóteles e outras covariáveis ​​de linha de base desequilibradas entre os grupos de tratamento. Os pacientes serão monitorados até o primeiro dia de óbito, retirada do consentimento ou alta hospitalar.

Pontos finais de segurança

Os pontos finais de segurança para este estudo incluem:

1. Óbito por qualquer causa antes da alta hospitalar
2. Morte ou uso de suporte circulatório mecânico de vida
3. Incidência de eventos adversos graves
4. Incidência de eventos adversos inesperados
5. Incidência de qualquer arritmia e arritmias específicas

Objetivo 1. Para estabelecer a eficácia de Tetronine®, Dalim Biotech Korea (oral T3) na melhora do resultado clínico para crianças indonésias de 0 a 5 meses após cirurgia de doença cardíaca congênita associada a circulação extracorpórea. População elegível: A distribuição etária de crianças submetidas a cirurgia cardíaca na Indonésia é substancialmente diferente da dos EUA. Muito poucos pacientes no NCCHK com menos de 6 semanas de idade são submetidos a procedimentos de circulação extracorpórea (7/400 pacientes sequenciais 2011-12). Como o estudo Triiodotironina durante o bypass cardiopulmonar em bebês e crianças (TRICC) indicou benefício para a suplementação de T3 em crianças americanas menores de 5 meses, estudaremos essa faixa etária no escopo do objetivo específico 1 usando Tetronina. Este será um estudo de centro único realizado na Indonésia no NCCHK. Os registros históricos mostram que aproximadamente 170 pacientes do NCCHK serão elegíveis para a parte do objetivo específico 1 do estudo dentro dos 3 anos de inscrição.

Objetivo 2. Pacientes com mais de 5 meses serão inscritos se na triagem seu peso for igual ou inferior a -2 Escore Z para altura na Tabela de Dados da OMS de Tabelas de Peso Infantil para Comprimento por sexo. Os registros históricos do NCCHK mostram que 160 pacientes serão elegíveis para o objetivo específico 2 durante um período de 3 anos.

Os estudos necessários para atingir esses objetivos serão executados simultaneamente. Análise de poder: determinamos um requisito de 120 pacientes para o objetivo 1 e 100 pacientes para o objetivo específico 2 para alcançar um poder razoável.

Relato de eventos adversos (AE) de segurança Embora este estudo seja realizado na Indonésia e não esteja sob regulamentação da Food and Drug Administration dos EUA, usaremos os padrões da FDA para relatar eventos adversos. A notificação de eventos adversos em ensaios cirúrgicos cardíacos em lactentes é complicada, pois não há orientação regulatória específica para conduzir pesquisas clínicas em crianças gravemente doentes. Usaremos o método relatado pela Pediatric Heart Network com "eventos sentinela" predefinidos no lugar de eventos adversos graves (SAEs).

Análise de dados

Duas populações serão consideradas.

População ITT A população de análise de eficácia primária será baseada no princípio de Intenção de Tratar (ITT) e incluirá todos os pacientes randomizados que recebem qualquer medicação do estudo duplo-cego. Os pacientes serão agrupados de acordo com a atribuição de randomização.

População conforme tratada A população conforme tratada será usada apenas se houver pacientes que receberam o tratamento errado por engano ou têm outros problemas com a dosagem. Nas análises de As-Treated, os pacientes serão agrupados de acordo com o tratamento efetivamente recebido. Todas as análises de segurança considerarão apenas a população tratada.

Análise do resultado primário de eficácia A análise primária será realizada usando Cox Proportional Hazards, incluindo termos para fatores de estratificação (idade, escore de Aristóteles e estado nutricional). Os pacientes serão incluídos nas análises se forem randomizados e receberem pelo menos uma dose do medicamento do estudo de acordo com o princípio de Intenção de Tratar (ITT). Ocasionalmente, os pacientes são randomizados e, em seguida, a cirurgia é cancelada ou remarcada devido a conflitos de agendamento, e não devido a problemas relacionados ao paciente. Isso raramente pode fazer com que o paciente perca a medicação do estudo quando a operação é remarcada no último minuto. No entanto, como este estudo é duplo-cego, o princípio ITT é preservado porque a atribuição do tratamento é cega e, portanto, desconhecida das pessoas responsáveis ​​por essas decisões.

Manuseio de valores ausentes/ censura/ descontinuações Caso os pais de um paciente retirem o consentimento antes da extubação, o paciente será censurado no momento da descontinuação. Os pacientes que morrerem antes da extubação serão censurados no momento da morte. Para a análise de eficácia primária, os pacientes que permanecerem intubados 7 dias após a remoção do clampeamento cruzado (168 horas) serão censurados em 7 dias. É imperativo que a data e a hora da extubação sejam registradas com precisão. Se por algum motivo a data e a hora da extubação não forem registradas, os pacientes serão considerados intubados por 7 dias e censurados em 7 dias.

Análises de sensibilidade As duas análises de sensibilidade planejadas usarão um modelo idêntico à análise primária, mas o tempo até a extubação pode ser diferente para alguns pacientes (se a extubação ocorrer após 7 dias e antes de 30 dias, para a primeira análise de sensibilidade, ou se a extubação bem-sucedida não coincide com a prontidão clínica para extubação para a segunda análise de sensibilidade).

Análises de subgrupo Para cada variável de subgrupo, um termo de tratamento por subgrupo será adicionado ao modelo de análise primária para testar a heterogeneidade do efeito do tratamento entre os subgrupos. O modelo de análise primária será repetido dentro de cada subgrupo (removendo termos para fatores de estratificação relacionados ao subgrupo de interesse para modelos individuais).

Os subgrupos planejados para análise incluem:

1. Estado nutricional (desnutrição normal, leve, moderada e grave, conforme determinado pela porcentagem do peso esperado para o comprimento)
2. Idade < 6 semanas versus ≥ 6 semanas
3. Idade < 24 meses versus ≥ 24 meses
4. Categoria de pontuação de Aristóteles (6,0-7,9, 8,0-9,9, 10,0-15,0 4)
5. Escore de Aristóteles de alto risco versus risco baixo (< 10 versus ≥ 10)

Análise dos objetivos secundários de eficácia O tempo em agentes inotrópicos será analisado com base na porcentagem de tempo nas primeiras 48 horas em que os agentes inotrópicos foram usados. Os pacientes que não necessitam de inotrópicos serão incluídos na análise com 0% nas primeiras 48 horas de uso. A distribuição da porcentagem de 48 horas em agentes inotrópicos será assimétrica à direita, de modo que o Wilcoxon Rank-Sum Test será usado para avaliar as diferenças de tratamento. A regressão não paramétrica também pode ser usada para contabilizar os fatores de estratificação. É provável que a pontuação inotrópica também seja enviesada à direita, portanto, técnicas de análise semelhantes serão usadas.

A frequência cardíaca média e a pressão arterial média sistêmica no início do estudo, 1, 6, 12 e 24 horas após a remoção do clampeamento cruzado serão avaliadas usando ANCOVA, controlando os fatores de estratificação.

Os níveis de T3 total e livre na linha de base, 1, 12, 24 e 48 horas após a remoção do clamp serão desviados para a direita. Os níveis de lactato também serão medidos nesses momentos como um indicador do estado metabólico e frequentemente usados ​​como um indicador clínico em unidades de terapia intensiva cardíaca pediátrica. As diferenças entre os grupos de tratamento serão avaliadas usando o teste Wilcoxon Rank-Sum para avaliar as diferenças de tratamento. A regressão não paramétrica também pode ser usada para contabilizar os fatores de estratificação. Análises longitudinais também podem ser realizadas.

As durações de internação pós-operatória na UTI e no hospital serão distorcidas à direita. As diferenças entre os grupos de tratamento serão avaliadas usando o teste Wilcoxon Rank-Sum para avaliar as diferenças de tratamento. A regressão não paramétrica também pode ser usada para contabilizar os fatores de estratificação.

Análise de endpoints de segurança

Os endpoints de segurança serão relatados individualmente, como taxas de incidência por tratamento. O Teste Exato de Fisher ou o teste Qui-quadrado será usado para avaliar as diferenças de tratamento. Razões de chances ajustadas para fatores de estratificação também podem ser produzidas.