Triiodothyronine orale pour les nourrissons de moins de 5 mois et les enfants malnutris subissant un pontage cardiopulmonaire en Indonésie (I-TRICC)

Méthodes

Aperçu et objectifs de l'étude Nous réaliserons un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo chez des enfants indonésiens de moins de 3 ans, qui subissent des procédures de pontage cardiopulmonaire pour la correction ou la palliation d'une cardiopathie congénitale. L'étude est approuvée par le Comité d'éthique pour la recherche médicale du Centre national cardiovasculaire Harapan Kita (NCCHK). L'âge de 3 ans a été choisi comme seuil, car la population < 3 ans a le taux de mortalité le plus élevé en Indonésie. De plus, ce seuil réduit l'hétérogénéité de la population basée sur l'âge, ce qui pourrait fausser les analyses. Nous étudierons deux cohortes vulnérables indépendantes au sein de cette population comme indiqué précédemment.

1. Âge < 5 mois
2. Âge > 5 mois et < 3 ans avec malnutrition modérée à sévère

La malnutrition modérée à sévère est définie comme un poids inférieur de plus de 15 % à la valeur prévue pour la taille. La valeur prédite sera déterminée à l'aide des courbes de croissance clinique de l'OMS en fonction du sexe du patient et des mesures de taille et de poids de base. Il n'y a pas de chevauchement dans les cohortes d'étude (les patients âgés de ≤ 5 mois et les patients âgés de > 5 mois souffrant de malnutrition modérée à sévère forment des groupes mutuellement exclusifs). Ainsi, cette étude peut être considérée comme deux essais distincts et indépendants, chacun avec un taux d'erreur global de type I de 0,05 (bilatéral). Le critère d'évaluation principal au sein de chaque cohorte d'étude est une comparaison du délai jusqu'au premier décès, 7 jours ou extubation sur la base de la statistique du log-rank de modèles de risques proportionnels de Cox distincts. Ces modèles incluront le score d'Aristote et d'autres covariables de base déséquilibrées entre les groupes de traitement. Les patients seront suivis jusqu'au premier décès, retrait de consentement ou sortie de l'hôpital.

Paramètres de sécurité

Les paramètres d'innocuité de cette étude comprennent :

1. Décès de toute cause avant la sortie de l'hôpital
2. Décès ou recours à une assistance respiratoire mécanique
3. Incidence des événements indésirables graves
4. Incidence des événements indésirables inattendus
5. Incidence de toute arythmie et arythmies spécifiques

Objectif 1. Pour établir l'efficacité de Tetronine®, Dalim Biotech Korea (T3 oral) dans l'amélioration des résultats cliniques pour les enfants indonésiens âgés de 0 à 5 mois après une chirurgie cardiaque congénitale associée à une circulation extracorporelle. Population éligible : la répartition par âge des enfants subissant une chirurgie cardiaque en Indonésie est sensiblement différente de celle des États-Unis. Très peu de patients au NCCHK âgés de moins de 6 semaines subissent des procédures de pontage cardio-pulmonaire (7/400 patients séquentiels 2011-12). Comme l'essai TRICC (The Triiodothyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children) a indiqué un bénéfice pour la supplémentation en T3 chez les enfants américains de moins de 5 mois, nous étudierons ce groupe d'âge dans le cadre de l'objectif spécifique 1 en utilisant la tétronine. Il s'agira d'une étude monocentrique réalisée en Indonésie au NCCHK. Les dossiers historiques montrent qu'environ 170 patients du NCCHK seront éligibles pour la partie spécifique de l'objectif 1 de l'étude dans les 3 ans suivant l'inscription.

Objectif 2. Les patients âgés de plus de 5 mois seront inscrits si, lors du dépistage, leur poids est égal ou inférieur à -2 Score Z pour la taille sur le tableau de données de l'OMS sur le poids du nourrisson pour les graphiques de longueur par sexe. Les archives historiques du NCCHK montrent que 160 patients seront éligibles à l'objectif spécifique 2 sur une période de 3 ans.

Les études nécessaires à l'atteinte de ces objectifs seront menées en parallèle. Analyse de puissance : Nous avons déterminé un besoin de 120 patients pour l'objectif 1 et de 100 patients pour l'objectif spécifique 2 afin d'atteindre une puissance raisonnable.

Bien que cette étude soit réalisée en Indonésie et ne soit pas réglementée par la Food and Drug Administration des États-Unis, nous utiliserons les normes de la FDA pour signaler les événements indésirables. La déclaration des événements indésirables dans les essais de chirurgie cardiaque chez les nourrissons est compliquée car il n'existe aucune directive réglementaire spécifique à la conduite de la recherche clinique chez les enfants gravement malades. Nous utiliserons la méthode signalée par le Pediatric Heart Network avec des "événements sentinelles" prédéfinis à la place des événements indésirables graves (EIG).

L'analyse des données

Deux populations seront considérées.

Population ITT La population d'analyse primaire d'efficacité sera basée sur le principe de l'intention de traiter (ITT) et inclura tous les patients randomisés qui reçoivent un médicament à l'étude en double aveugle. Les patients seront regroupés en fonction de la randomisation.

Population telle que traitée La population telle que traitée ne sera utilisée que s'il y a des patients qui reçoivent par erreur le mauvais traitement ou qui ont d'autres problèmes avec le dosage. Dans les analyses Tel que traité, les patients seront regroupés en fonction du traitement réellement reçu. Toutes les analyses d'innocuité ne prendront en compte que la population telle que traitée.

Analyse du résultat principal d'efficacité L'analyse principale sera effectuée à l'aide des risques proportionnels de Cox, y compris les termes pour les facteurs de stratification (âge, score d'Aristote et état nutritionnel). Les patients seront inclus dans les analyses s'ils ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude selon le principe de l'intention de traiter (ITT). Parfois, les patients sont randomisés, puis la chirurgie est annulée ou reportée en raison de conflits d'horaire, et non en raison de problèmes liés au patient. Cela peut rarement amener le patient à manquer le médicament à l'étude lorsque l'opération est reportée à la dernière minute. Cependant, comme cette étude est en double aveugle, le principe ITT est conservé car l'attribution du traitement est en aveugle et donc inconnue des personnes responsables de ces décisions.

Traitement des valeurs manquantes/censure/arrêts Dans le cas où les parents d'un patient retirent leur consentement avant l'extubation, le patient sera censuré au moment de l'arrêt. Les patients décédés avant l'extubation seront censurés au moment du décès. Pour l'analyse d'efficacité primaire, les patients qui restent intubés 7 jours après le retrait du clamp croisé (168 heures) seront censurés à 7 jours. Il est impératif que la date et l'heure de l'extubation soient enregistrées avec précision. Si, pour une raison quelconque, la date et l'heure de l'extubation ne sont pas enregistrées, les patients seront considérés comme intubés pendant 7 jours et censurés à 7 jours.

Analyses de sensibilité Les deux analyses de sensibilité prévues utiliseront un modèle identique à l'analyse primaire, mais le délai d'extubation peut être différent pour certains patients (si l'extubation a lieu après 7 jours et avant 30 jours, pour la première analyse de sensibilité, ou si l'extubation réussie ne coïncide pas avec la préparation clinique à l'extubation pour la deuxième analyse de sensibilité).

Analyses de sous-groupes Pour chaque variable de sous-groupe, un terme de traitement par sous-groupe sera ajouté au modèle d'analyse principal pour tester l'hétérogénéité de l'effet du traitement dans les sous-groupes. Le modèle d'analyse principal sera répété dans chaque sous-groupe (en supprimant les termes des facteurs de stratification qui sont liés au sous-groupe d'intérêt pour les modèles individuels).

Les sous-groupes prévus pour l'analyse comprennent :

1. État nutritionnel (malnutrition normale, légère, modérée et sévère, déterminée en pourcentage du poids attendu pour la longueur)
2. Âge < 6 semaines versus ≥ 6 semaines
3. Âge < 24 mois versus ≥ 24 mois
4. Catégorie de score d'Aristote (6,0-7,9, 8,0-9,9, 10,0-15,0 4)
5. Score d'Aristote à haut risque versus à faible risque (< 10 versus ≥ 10)

Analyse des objectifs secondaires d'efficacité Le temps d'utilisation d'agents inotropes sera analysé en fonction du pourcentage de temps au cours des 48 premières heures d'utilisation d'agents inotropes. Les patients qui n'ont pas besoin d'agents inotropes seront inclus dans l'analyse avec 0 % des premières 48 heures d'utilisation. La distribution du pourcentage de 48 heures sur les agents inotropes sera asymétrique à droite, de sorte que le test Wilcoxon Rank-Sum sera utilisé pour évaluer les différences de traitement. La régression non paramétrique peut également être utilisée pour tenir compte des facteurs de stratification. Le score inotrope est également susceptible d'être asymétrique à droite, des techniques d'analyse similaires seront donc utilisées.

La fréquence cardiaque moyenne et la pression artérielle moyenne systémique moyenne au départ, 1, 6, 12 et 24 heures après le retrait du clamp croisé seront évaluées à l'aide de l'ANCOVA, en contrôlant les facteurs de stratification.

Les niveaux de T3 totale et libre au départ, 1, 12, 24 et 48 heures après le retrait du clamp croisé seront asymétriques vers la droite. Les niveaux de lactate seront également tracés à ces moments comme indicateur de l'état métabolique et souvent utilisés comme indicateur clinique dans les unités de soins intensifs cardiaques pédiatriques. Les différences entre les groupes de traitement seront évaluées à l'aide du test Wilcoxon Rank-Sum qui sera utilisé pour évaluer les différences de traitement. La régression non paramétrique peut également être utilisée pour tenir compte des facteurs de stratification. Des analyses longitudinales peuvent également être effectuées.

Les durées de séjour postopératoires en soins intensifs et à l'hôpital seront asymétriques vers la droite. Les différences entre les groupes de traitement seront évaluées à l'aide du test Wilcoxon Rank-Sum qui sera utilisé pour évaluer les différences de traitement. La régression non paramétrique peut également être utilisée pour tenir compte des facteurs de stratification.

Analyse des paramètres de sécurité

Les paramètres d'innocuité seront rapportés individuellement, sous forme de taux d'incidence par traitement. Le test exact de Fisher ou le test du chi carré seront utilisés pour évaluer les différences de traitement. Des rapports de cotes corrigés des facteurs de stratification peuvent également être produits.