Oral trijodtyronin for spedbarn under 5 måneder og underernærte barn som gjennomgår kardiopulmonal bypass i Indonesia (I-TRICC)

Metoder

Studieoversikt og mål Vi vil utføre en randomisert dobbeltblindet placebokontrollert studie på indonesiske barn under 3 år som gjennomgår kardiopulmonale bypass-prosedyrer for korreksjon eller lindring av medfødt hjertesykdom. Studien er godkjent av Etisk komité for medisinsk forskning National Cardiovascular Center Harapan Kita (NCCHK). Alder 3 år ble valgt som grense, da befolkningen < 3 år har den høyeste dødeligheten i Indonesia. Denne avskjæringen reduserer også aldersbasert populasjonsheterogenitet, noe som kan forvirre analysene. Vi vil studere to uavhengige sårbare kohorter innenfor denne populasjonen som tidligere nevnt.

1. Alder < 5 måneder
2. Alder > 5 måneder og < 3 år med moderat til alvorlig underernæring

Moderat til alvorlig underernæring er definert som vekt mer enn 15 % under antatt verdi for høyde. Den anslåtte verdien vil bli bestemt ved hjelp av WHOs kliniske vekstdiagrammer basert på pasientens kjønn og baseline lengde og vektmålinger. Det er ingen overlapping i studiekohorter (pasienter ≤ 5 måneder og pasienter > 5 måneder med moderat til alvorlig underernæring utgjør gjensidig utelukkende grupper). Dermed kan denne studien sees på som to separate, uavhengige forsøk, hver med en total type I feilrate på 0,05 (2-sidig). Det primære endepunktet i hver studiekohort er en sammenligning av tid til den første døden, 7 dager eller ekstubering basert på log-rank statistikk fra separate Cox proporsjonale faremodeller. Disse modellene vil inkludere Aristoteles Score og andre baseline-kovariater ubalansert på tvers av behandlingsgrupper. Pasienter vil bli overvåket frem til første dødsfall, tilbaketrekking av samtykke eller utskrivning fra sykehus.

Sikkerhetsendepunkter

Sikkerhetsendepunkter for denne studien inkluderer:

1. Død av enhver årsak før utskrivning fra sykehus
2. Død eller bruk av mekanisk sirkulatorisk livsstøtte
3. Forekomst av alvorlige uønskede hendelser
4. Forekomst av uventede bivirkninger
5. Forekomst av enhver arytmi og spesifikke arytmier

Mål 1. For å fastslå effektiviteten til Tetronine®, Dalim Biotech Korea (oral T3) for å forbedre det kliniske resultatet for indonesiske barn i alderen 0 til 5 måneder etter medfødt hjertesykdomskirurgi assosiert med kardiopulmonal bypass. Kvalifisert populasjon: Aldersfordelingen til barn som gjennomgår hjertekirurgi i Indonesia er vesentlig annerledes enn i USA. Svært få pasienter ved NCCHK under 6 uker gjennomgår kardiopulmonale bypass-prosedyrer (7/400 sekvensielle pasienter 2011-12). Siden The Triiodothyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children (TRICC)-studien indikerte fordeler for T3-tilskudd hos amerikanske barn under 5 måneder, vil vi studere denne aldersgruppen innenfor rammen av spesifikke mål 1 ved å bruke tetronin. Dette vil være en enkeltsenterstudie utført i Indonesia ved NCCHK. Historiske poster viser at omtrent 170 NCCHK-pasienter vil være kvalifisert for den spesifikke mål 1-delen av studien i løpet av 3 år etter påmelding.

Mål 2. Pasienter eldre enn 5 måneder vil bli registrert hvis vekten ved screening er lik eller mindre enn -2 Z-score for høyde på WHO-datatabellen over spedbarnsvekt for lengdediagrammer etter kjønn. Historiske poster ved NCCHK viser at 160 pasienter vil være kvalifisert for spesifikt mål 2 over en 3-års periode.

Studier som kreves for å nå disse målene vil bli gjennomført samtidig. Effektanalyse: Vi bestemte et krav på 120 pasienter for mål 1 og 100 pasienter for spesifikt mål 2 for å oppnå rimelig kraft.

Rapportering av sikkerhetsbivirkninger (AE) Selv om denne studien vil bli utført i Indonesia og ikke er underlagt regulering av U.S. Food and Drug Administration, vil vi bruke FDA-standarder for å rapportere uønskede hendelser. Rapportering av uønskede hendelser i hjertekirurgiske studier hos spedbarn er komplisert ettersom det ikke er noen regulatoriske retningslinjer spesifikke for å utføre klinisk forskning på kritisk syke barn. Vi vil bruke The Pediatric Heart Network rapporterte metode med forhåndsdefinerte "sentinel events" i stedet for alvorlige bivirkninger (SAE).

Dataanalyse

To populasjoner vil bli vurdert.

ITT-populasjon Den primære effektanalysepopulasjonen vil være basert på prinsippet Intention-to-Treat (ITT), og vil inkludere alle randomiserte pasienter som mottar dobbeltblindet studiemedisin. Pasienter vil bli gruppert etter randomiseringsoppgave.

Behandlet populasjon Behandlet populasjon vil bare bli brukt hvis det er pasienter som ved en feiltakelse får feil behandling eller har andre problemer med dosering. I As-Treated-analysene vil pasientene bli gruppert i henhold til den faktiske behandlingen. Alle sikkerhetsanalyser vil kun vurdere populasjonen som behandlet.

Analyse av det primære effektutfallet Den primære analysen vil bli utført ved bruk av Cox Proporsjonal Hazards, inkludert termer for stratifiseringsfaktorer (alder, Aristoteles-skåre og ernæringsstatus). Pasienter vil bli inkludert i analyser dersom de ble randomisert og mottok minst én dose studiemedisin i henhold til prinsippet for Intention-to-Treat (ITT). Noen ganger blir pasienter randomisert og operasjonen kanselleres eller omplanlegges på grunn av planleggingskonflikter, og ikke på grunn av pasientrelaterte problemer. Dette kan sjelden føre til at pasienten går glipp av studiemedisinen når operasjonen blir omlagt i siste liten. Men siden denne studien er dobbeltblind, er ITT-rektoren bevart fordi behandlingsoppdraget er blindet og så ukjent for personer som er ansvarlige for disse beslutningene.

Håndtering av manglende verdier/ sensurering/ seponeringer I tilfelle foreldrene til en pasient trekker samtykket før ekstubering, vil pasienten bli sensurert ved seponeringstidspunktet. Pasienter som dør før ekstubering vil bli sensurert ved dødstidspunktet. For den primære effektanalysen vil pasienter som forblir intubert 7 dager etter fjerning av kryssklemme (168 timer) bli sensurert etter 7 dager. Det er viktig at dato og klokkeslett for ekstuberingen registreres nøyaktig. Hvis dato og klokkeslett for ekstubering av en eller annen grunn ikke registreres, vil pasienter bli vurdert som intubert i 7 dager og sensurert etter 7 dager.

Sensitivitetsanalyser De to planlagte sensitivitetsanalysene vil bruke en modell som er identisk med primæranalysen, men tid til ekstubering kan være forskjellig for noen pasienter (hvis ekstubering skjer etter 7 dager og før 30 dager, for den første sensitivitetsanalysen, eller hvis den vellykkede ekstuberingen faller ikke sammen med klinisk beredskap for ekstubering for den andre sensitivitetsanalysen).

Undergruppeanalyser For hver undergruppevariabel vil en behandling-for-undergruppe-term legges til den primære analysemodellen for å teste for heterogenitet av behandlingseffekt på tvers av undergrupper. Den primære analysemodellen vil bli gjentatt innenfor hver undergruppe (fjerner termer for stratifiseringsfaktorer som er relatert til undergruppen av interesse for individuelle modeller).

Planlagte undergrupper for analyse inkluderer:

1. Ernæringstilstand (normal, mild, moderat og alvorlig underernæring bestemt av prosent av forventet vekt for lengde)
2. Alder < 6 uker versus ≥ 6 uker
3. Alder < 24 måneder versus ≥ 24 måneder
4. Aristoteles poengkategori (6,0–7,9, 8,0–9,9, 10,0–15,0 4)
5. Høy risiko versus lavere risiko Aristoteles-score (< 10 versus ≥ 10)

Analyse av sekundære effektivitetsmål Tid på inotrope midler vil bli analysert basert på prosent av tiden i de første 48 timene som inotrope midler ble brukt. Pasienter som ikke trenger inotrope midler vil inkluderes i analysen med 0 % av de første 48 timene med bruk. Fordelingen av prosentandelen av 48 timer på inotrope midler vil være rettskjev, så Wilcoxon Rank-Sum Test vil bli brukt til å vurdere behandlingsforskjeller. Ikke-parametrisk regresjon kan også brukes for å ta hensyn til stratifiseringsfaktorer. Inotropisk poengsum vil sannsynligvis også være høyreskjev, så lignende analyseteknikker vil bli brukt.

Gjennomsnittlig hjertefrekvens og gjennomsnittlig systemisk gjennomsnittlig blodtrykk ved baseline, 1, 6, 12 og 24 timer etter fjerning av kryssklemme vil bli vurdert ved bruk av ANCOVA, med kontroll for stratifiseringsfaktorer.

Totale og frie T3-nivåer ved baseline, 1, 12, 24 og 48 timer etter fjerning av kryssklemme, vil være rett skjevt. Laktatnivåer vil også bli tegnet på disse tidspunktene som en indikator på metabolsk status, og ofte brukt som en klinisk indikator på pediatriske hjerteintensivavdelinger. Forskjeller på tvers av behandlingsgrupper vil bli vurdert ved hjelp av Wilcoxon Rank-Sum Test vil bli brukt til å vurdere behandlingsforskjeller. Ikke-parametrisk regresjon kan også brukes for å ta hensyn til stratifiseringsfaktorer. Det kan også utføres longitudinelle analyser.

Varigheten av postoperativ intensivavdeling og sykehusopphold vil være høyreskjev. Forskjeller på tvers av behandlingsgrupper vil bli vurdert ved hjelp av Wilcoxon Rank-Sum Test vil bli brukt til å vurdere behandlingsforskjeller. Ikke-parametrisk regresjon kan også brukes for å ta hensyn til stratifiseringsfaktorer.

Analyse av sikkerhetsendepunkter

Sikkerhetsendepunkter vil bli rapportert individuelt, som insidensrater etter behandling. Fishers Exact Test eller Chi-square test vil bli brukt for å vurdere behandlingsforskjeller. Oddsforhold justert for stratifiseringsfaktorer kan også produseres.