Orale triiodothyronine voor zuigelingen jonger dan 5 maanden en ondervoede kinderen die een cardiopulmonale bypass ondergaan in Indonesië (I-TRICC)

methoden

Studieoverzicht en doelstellingen We zullen een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitvoeren bij Indonesische kinderen jonger dan 3 jaar, die cardiopulmonale bypass-procedures ondergaan voor correctie of palliatie van aangeboren hartafwijkingen. De studie is goedgekeurd door de ethische commissie voor medisch onderzoek National Cardiovascular Center Harapan Kita (NCCHK). Leeftijd 3 jaar werd gekozen als grens, aangezien de bevolking < 3 jaar het hoogste sterftecijfer heeft in Indonesië. Ook vermindert deze grens de op leeftijd gebaseerde heterogeniteit van de bevolking, wat de analyses zou kunnen verwarren. We zullen twee onafhankelijke kwetsbare cohorten binnen deze populatie bestuderen, zoals eerder vermeld.

1. Leeftijd < 5 maanden
2. Leeftijd > 5 maanden en < 3 jaar met matige tot ernstige ondervoeding

Matige tot ernstige ondervoeding wordt gedefinieerd als een gewicht dat meer dan 15% onder de voorspelde waarde voor lengte ligt. De voorspelde waarde zal worden bepaald aan de hand van klinische groeigrafieken van de WHO op basis van het geslacht van de patiënt en basislijnlengte- en gewichtsmetingen. Er is geen overlap in studiecohorten (patiënten ≤ 5 maanden oud en patiënten > 5 maanden oud met matige tot ernstige ondervoeding vormen elkaar uitsluitende groepen). Deze studie kan dus worden gezien als twee afzonderlijke, onafhankelijke onderzoeken, elk met een algemeen type I-foutpercentage van 0,05 (2-zijdig). Het primaire eindpunt binnen elk studiecohort is een vergelijking van de tijd tot het eerste overlijden, 7 dagen of extubatie op basis van de log-rank-statistiek van afzonderlijke Cox Proportional Hazards-modellen. Deze modellen omvatten de Aristoteles-score en andere baseline-covariaten die onevenwichtig zijn tussen behandelingsgroepen. Patiënten worden gecontroleerd tot het eerste overlijden, de intrekking van de toestemming of ontslag uit het ziekenhuis.

Veiligheidseindpunten

Veiligheidseindpunten voor deze studie omvatten:

1. Overlijden door welke oorzaak dan ook voorafgaand aan ontslag uit het ziekenhuis
2. Overlijden of gebruik van mechanische levensondersteuning van de bloedsomloop
3. Incidentie van ernstige bijwerkingen
4. Incidentie van onverwachte bijwerkingen
5. Incidentie van elke aritmie en specifieke aritmieën

Doelstelling 1. Om de werkzaamheid van Tetronine® vast te stellen, Dalim Biotech Korea (orale T3) bij het verbeteren van de klinische uitkomst voor Indonesische kinderen van 0 tot 5 maanden na een operatie aan een aangeboren hartaandoening geassocieerd met cardiopulmonale bypass. In aanmerking komende populatie: De leeftijdsverdeling van kinderen die hartchirurgie ondergaan in Indonesië is wezenlijk anders dan in de VS. Zeer weinig patiënten van minder dan 6 weken oud bij NCCHK ondergaan cardiopulmonale bypass-procedures (7/400 sequentiële patiënten 2011-12). Aangezien de studie The Triiodothyronine during Cardiopulmonary bypass in Infants and Children (TRICC) een voordeel aangaf voor T3-suppletie bij Amerikaanse kinderen jonger dan 5 maanden, zullen we deze leeftijdsgroep bestuderen in het kader van specifiek doel 1 met behulp van Tetronine. Dit zal een onderzoek in één centrum zijn dat wordt uitgevoerd in Indonesië bij NCCHK. Historische gegevens tonen aan dat ongeveer 170 NCCHK-patiënten binnen de 3 jaar na inschrijving in aanmerking zullen komen voor het specifieke doel 1-gedeelte van de studie.

Doelstelling 2. Patiënten ouder dan 5 maanden worden ingeschreven als hun gewicht bij de screening gelijk is aan of kleiner is dan -2 Z Score voor lengte op WHO DATA-tabel van babygewicht voor lengtegrafieken per geslacht. Historische gegevens bij NCCHK laten zien dat 160 patiënten over een periode van 3 jaar in aanmerking zullen komen voor specifiek doel 2.

Studies die nodig zijn om deze doelstellingen te bereiken, zullen gelijktijdig worden uitgevoerd. Vermogensanalyse: we hebben een vereiste vastgesteld van 120 patiënten voor doelstelling 1 en 100 patiënten voor specifiek doel 2 om een ​​redelijk vermogen te bereiken.

Rapportage van veiligheidsbijwerkingen (AE) Hoewel dit onderzoek zal worden uitgevoerd in Indonesië en niet valt onder de regelgeving van de Amerikaanse Food and Drug Administration, zullen we de FDA-normen gebruiken om bijwerkingen te melden. Het melden van bijwerkingen bij cardiale chirurgische onderzoeken bij zuigelingen is ingewikkeld, aangezien er geen wettelijke richtlijnen zijn die specifiek zijn voor het uitvoeren van klinisch onderzoek bij ernstig zieke kinderen. We zullen de door het Pediatric Heart Network gerapporteerde methode gebruiken met vooraf gedefinieerde "sentinel events" in plaats van ernstige ongewenste voorvallen (SAE's).

Gegevensanalyse

Er zullen twee populaties worden overwogen.

ITT-populatie De primaire werkzaamheidsanalysepopulatie zal gebaseerd zijn op het principe van Intention-to-Treat (ITT), en zal alle gerandomiseerde patiënten omvatten die dubbelblinde onderzoeksmedicatie krijgen. Patiënten worden gegroepeerd volgens randomisatietoewijzing.

As-Treated-populatie De As-Treated-populatie wordt alleen gebruikt als er patiënten zijn die per ongeluk de verkeerde behandeling krijgen of andere problemen hebben met de dosering. In de As-Treated-analyses worden patiënten gegroepeerd op basis van de daadwerkelijk ontvangen behandeling. Bij alle veiligheidsanalyses wordt alleen rekening gehouden met de As-Treated-populatie.

Analyse van de primaire werkzaamheidsuitkomst De primaire analyse zal worden uitgevoerd met behulp van Cox Proportional Hazards, inclusief termen voor stratificatiefactoren (leeftijd, Aristoteles-score en voedingsstatus). Patiënten worden in analyses opgenomen als ze gerandomiseerd zijn en ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen volgens het principe van Intention-to-Treat (ITT). Af en toe worden patiënten gerandomiseerd en wordt de operatie geannuleerd of verplaatst vanwege planningsconflicten en niet vanwege patiëntgerelateerde problemen. Dit kan er zelden toe leiden dat de patiënt de studiemedicatie mist wanneer de operatie op het laatste moment wordt verzet. Aangezien deze studie echter dubbelblind is, blijft het ITT-principe behouden omdat de behandelingsopdracht geblindeerd is en dus onbekend voor personen die verantwoordelijk zijn voor deze beslissingen.

Omgaan met ontbrekende waarden/ censurering/ stopzetting In het geval dat de ouders van een patiënt de toestemming voorafgaand aan extubatie intrekken, wordt de patiënt gecensureerd op het moment van stopzetting. Patiënten die vóór extubatie overlijden, worden op het moment van overlijden gecensureerd. Voor de primaire werkzaamheidsanalyse worden patiënten die 7 dagen na verwijdering van de kruisklem (168 uur) geïntubeerd blijven, na 7 dagen gecensureerd. Het is absoluut noodzakelijk dat de datum en tijd van extubatie nauwkeurig worden geregistreerd. Als om de een of andere reden de datum en het tijdstip van extubatie niet worden geregistreerd, worden patiënten gedurende 7 dagen als geïntubeerd beschouwd en na 7 dagen gecensureerd.

Gevoeligheidsanalyses De twee geplande gevoeligheidsanalyses zullen een model gebruiken dat identiek is aan de primaire analyse, maar de tijd tot extubatie kan voor sommige patiënten verschillen (als extubatie plaatsvindt na 7 dagen en vóór 30 dagen, voor de eerste gevoeligheidsanalyse, of als de succesvolle extubatie valt niet samen met klinische gereedheid voor extubatie voor de tweede gevoeligheidsanalyse).

Subgroepanalyses Voor elke subgroepvariabele wordt een term voor behandeling per subgroep toegevoegd aan het primaire analysemodel om te testen op heterogeniteit van het behandelingseffect tussen subgroepen. Het primaire analysemodel wordt binnen elke subgroep herhaald (termen voor stratificatiefactoren die gerelateerd zijn aan de subgroep van belang voor individuele modellen worden verwijderd).

Geplande subgroepen voor analyse zijn onder meer:

1. Voedingstoestand (normale, milde, matige en ernstige ondervoeding zoals bepaald door het percentage van het verwachte gewicht voor de lengte)
2. Leeftijd < 6 weken versus ≥ 6 weken
3. Leeftijd < 24 maanden versus ≥ 24 maanden
4. Aristoteles scorecategorie (6.0-7.9, 8.0-9.9, 10.0-15.0 4)
5. Hoog risico versus Laag risico Aristoteles-score (< 10 versus ≥ 10)

Analyse van secundaire werkzaamheidsdoelstellingen Tijd op inotrope middelen zal worden geanalyseerd op basis van het percentage van de tijd in de eerste 48 uur dat inotrope middelen werden gebruikt. Patiënten die geen inotrope middelen nodig hebben, worden in de analyse opgenomen met 0% van de eerste 48 uur van gebruik. De verdeling van het percentage van 48 uur op inotrope middelen zal rechtsscheef zijn, dus de Wilcoxon Rank-Sum-test zal worden gebruikt om behandelingsverschillen te beoordelen. Niet-parametrische regressie kan ook worden gebruikt om rekening te houden met stratificatiefactoren. De inotrope score is waarschijnlijk ook rechtsscheef, dus vergelijkbare analysetechnieken zullen worden gebruikt.

De gemiddelde hartslag en de gemiddelde systemische gemiddelde bloeddruk bij baseline, 1, 6, 12 en 24 uur na verwijdering van de kruisklem zullen worden beoordeeld met behulp van ANCOVA, waarbij wordt gecontroleerd voor stratificatiefactoren.

Totale en vrije T3-niveaus bij baseline, 1, 12, 24 en 48 uur na verwijdering van de kruisklem zijn naar rechts scheef. Lactaatniveaus zullen op deze tijdstippen ook worden bepaald als een indicator van de metabole status, en vaak worden gebruikt als een klinische indicator op pediatrische cardiale intensive care-afdelingen. Verschillen tussen behandelingsgroepen zullen worden beoordeeld met behulp van de Wilcoxon Rank-Sum Test om behandelingsverschillen te beoordelen. Niet-parametrische regressie kan ook worden gebruikt om rekening te houden met stratificatiefactoren. Longitudinale analyses kunnen ook worden uitgevoerd.

Postoperatieve ICU- en ziekenhuisopnameduur is rechtsscheef. Verschillen tussen behandelingsgroepen zullen worden beoordeeld met behulp van de Wilcoxon Rank-Sum Test om behandelingsverschillen te beoordelen. Niet-parametrische regressie kan ook worden gebruikt om rekening te houden met stratificatiefactoren.

Analyse van veiligheidseindpunten

Veiligheidseindpunten zullen afzonderlijk worden gerapporteerd, als incidentiecijfers per behandeling. Fisher's Exact Test of de Chi-kwadraat-test zal worden gebruikt om behandelingsverschillen te beoordelen. Odds ratio's gecorrigeerd voor stratificatiefactoren kunnen ook worden geproduceerd.